六、治疗
1.局部进展性肾癌治疗
（1）局部进展期肾癌首选治疗方法为根治性肾切除术，对于巨大肾肿瘤和伴腔静脉瘤栓的患者，肿瘤血供十分丰富、肾周侧支循环密集，根治性肾切除术前做DSA肾动脉栓塞可导致肾梗死，减少术中出血。
（2）局部进展期肾癌根治肾切除术原则上采取经腹进路，经腹途径解剖结构清晰，先分离肾脏周围脏器与腹主动脉和腔静脉，游离和结扎肾血管，然后将肾与肾周脂肪一并切除。手术安全，也符合无瘤操作的原则。
2.转移性肾癌局部治疗（mRCC）
（1）临床上对于已经转移的肾癌常常采取姑息性肾切除术。该减瘤性肾切除术的目的：增加免疫治疗或靶向治疗的疗效，缓解临床症状，有报道姑息性肾切除术后转移灶自然消退。
（2）ECOG评分是判断CN手术适应证的比较重要的全身性指标，ECOG评分为0～1分的患者可以接受CN手术。此外，评估患者的肝功能，特别是白蛋白和白球蛋白的比例，以及凝血功能，以保证手术安全和愈合。总肾功能在正常范围，对侧肾功能能维持正常生活也是重要的指标。年龄超过75岁的mRCC患者耐受手术的能力差，行CN手术需慎重。
（3）术前肾脏肿瘤原发灶和转移灶病理评估，决定是否行CN手术。CN手术前应该作穿刺活检，获得病理学诊断。目前临床研究的免疫治疗和靶向治疗主要是针对肾透明细胞癌的，所以透明细胞癌类型的mRCC适合做CN手术。肾透明细胞癌的Fuhman分级Ⅲ～Ⅳ级，肾透明细胞癌合并肉瘤样变，以及其他进展迅速类型的肾癌，如肾集合管癌不适合做CN手术。
（4）肾癌的单个或寡转移灶，如肺、脑转移灶，若全身情况容许，可以行转移灶切除术。而对于靶向治疗与免疫治疗，部分患者可以控制肿瘤的发展。
3.转移性肾癌全身治疗
（1）靶向治疗
1）常用靶向药物：晚期肾癌对传统放化疗不敏感，自2005年美国FDA批准索拉非尼用于晚期肾细胞癌的治疗以来，晚期肾细胞癌的治疗发生了划时代的巨变，晚期肾细胞癌的治疗进入了以靶向治疗为主的时代。国内上市靶向治疗药物如下。
● 舒尼替尼：一线治疗，用法为50 mg，qd，口服给药，常规为4/2方案给药，也就是服用4周休2周，6周为1个周期；亚洲人群普遍对于舒尼替尼不良反应耐受性较差，可以改为服用2周休1周，6周为1个周期的2/1方案给药。
● 索拉非尼：因其在亚洲人群效果优于欧美人群，国内也推荐为一线治疗，用法为400 mg，bid，口服给药，连续服用。如疾病进展，最多可增量至800 mg，bid。
● 培唑帕尼：一线治疗，用法为800 mg，qd，口服给药。
● 阿昔替尼：一般用于一线治疗失败后的二线治疗或三线治疗，用法为5 mg，bid，口服给药，可以增量至7 mg，bid治疗，服药不良反应较小。
● 依维莫司：为mTOR通路靶向药物，用于接受TKI靶向治疗失败后二线靶向治疗，用法为10 mg，qd，口服给药。
靶向药物的剂量和选择均需要根据患者药物相关不良反应及疾病进展情况进行及时调整。
2）靶向治疗不良反应(https://www.daowen.com)
● 手足皮肤反应：是靶向药物最常见的不良反应之一，多见于受体酪氨酸激酶抑制剂。可采用含有10%尿素组分的油膏或乳液；如果出现过度角化，则使用含有35%～40%尿素的油膏进行去角质治疗。若出现严重症状，建议请皮肤科会诊。
● 心血管不良相关事件：高血压是靶向药物治疗最常见的毒性反应之一，服用靶向药物期间，患者应告知医师高血压病史，同时告知其正在使用的其他药物，治疗期间将血压控制在140/90 mmHg以下，常用药物为钙离子拮抗剂（CCB）、ACEI及利尿剂。心脏毒性发生率较低，但需要引起重视。
● 血液学不良相关事件：骨髓抑制的表现通常发生在治疗的第2～4周，如中性粒细胞下降、血小板计数下降、贫血等。因此，接受靶向治疗期间需要密切监测血常规。对于各种血液学反应，可以采取相应对症治疗方案。
● 胃肠道不良反应：常见的胃肠道不良反应包括腹泻、恶心和呕吐。腹泻为胃肠道不良反应中发生率最高的。通常不需要减低剂量或中断治疗，给予合适的合并药物即可控制并减轻出现的不良反应。
● 肝功能不良相关事件：肝脏毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶（ALT、AST）升高、肝炎等。在培唑帕尼治疗中的发生率较高。一般转氨酶在（3～8）×ULN可继续治疗，每周监测肝功能一次，直至转氨酶水平恢复至1级或基线；转氨酶＞3×ULN和总胆红素＞2×ULN应停止治疗，且对患者持续进行监测，直至氨基转移酶恢复至1级或基线；若转氨酶水平＞8×ULN应立即停止治疗，纠正肝功能后考虑其他靶向药物。
● 甲状腺功能减退：靶向治疗引起甲状腺功能减退的发生机制目前仍不明确，需要定期复查甲状腺功能，建议每个周期治疗开始前和结束时行甲状腺功能，注意鉴别乏力等甲状腺功能减退早期可见的一般症状。出现甲状腺功能减退后的处理：采用甲状腺激素替代治疗。
● 其他不良事件：包括乏力，色素改变，间质性肺病，血糖、血脂代谢异常等。
（2）免疫治疗
1）针对肾细胞癌的抗肿瘤免疫治疗，如细胞因子治疗转移性肾细胞癌有一定的效果，曾经是转移性肾细胞癌的主要治疗，后被靶向药物取代。近年来，随着PD—1/PD—L1单抗、CTLA4抗体等的出现，转移性肾癌将进入免疫治疗新时代。
● 细胞因子：在靶向治疗及免疫检查点抑制剂出现之前，IL—2是唯一得到美国FDA批准用于转移性肾细胞癌治疗的药物。因效果远低于现靶向及免疫检查点抑制剂药物，已不推荐。
● PD—1抗体：国外已经上市的PD—1抗体有纳武单抗（nivolumab），用法为3 mg/kg，2周一次，静脉滴注；帕博利珠单抗（Pembrolizumab），用法为2 mg/kg，3周一次。国内虽然已有PD—1抗体上市，但均未获批肾细胞癌适应证。
● CTLA—4抗体：国外上市的CTLA—4抗体有伊匹木单抗（ipilimumab），联合PD1抗体纳武单抗被推荐为IMDC中高危患者的一线治疗，剂量为前4个疗程每3周静脉滴注纳武单抗（3 mg/kg），随后静脉滴注伊匹木单抗（1 mg/kg），4个疗程联合使用期过后，每2周240 mg纳武单抗静脉滴注或每4周480 mg纳武单抗静脉滴注。
2）免疫治疗不良反应：免疫相关不良反应是免疫系统产生的非特异性反应，可影响几乎所有的组织器官。不同免疫抑制剂的不良反应发生谱及发生率有所区别。如纳武单抗的CheckMate 025研究中，最常见的不良反应分别为乏力、消化道反应、皮肤反应、呼吸系统反应、内分泌、血液、肌肉骨骼等。帕博利珠单抗的KEYNOTE—361研究中，最常见的毒性反应分别为乏力、皮肤反应、消化道反应、呼吸系统反应、发热、肝功能损害、血液、肌肉骨骼等其他反应。一般不良反应处理如下。
● 减量及停药：发生轻、中度免疫相关不良反应时，处理后降到Ⅰ级或治疗前基线之前，免疫治疗延迟使用。发生严重免疫相关不良反应时，停止免疫治疗。
● 激素治疗：CTCAE Ⅰ级通常采用对症治疗，Ⅱ级采用局部激素或全身激素治疗，口服0.5～1 mg/（kg·d），Ⅲ级采用全身激素治疗，口服或静脉使用1～2 mg/（kg·d），在激素治疗3～5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医师指导下使用。停用免疫治疗药物，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗。Ⅳ级采用全身激素治疗，静脉注射甲泼尼龙1～2 mg/（kg·d），连续3天，后逐渐减量至1 mg/（kg·d），在激素治疗3～5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医师指导下使用。相应免疫治疗药物应永久停用。
目前研究指出，靶向联合免疫治疗机制互补，临床试验显示联合治疗显著提高肿瘤客观缓解率，延缓疾病进展，联合治疗具有良好的应用前景。2019年4月19日，美国FDA批准帕博利珠单抗（K药）与阿昔替尼构成的联合疗法（帕博利珠单抗200 mg，q3w+阿昔替尼5 mg，bid），用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，这也是首个PD—1抗体+靶向药物联合疗法获批肾细胞癌一线治疗，因此靶向联合免疫治疗有望成为未来治疗的方向。