四、治疗
1.根治性肾输尿管切除术（RNU）根治性手术的范围包括患侧肾脏、肾周脂肪、输尿管全长及膀胱袖状切除。目前认为切除肾上腺组织不是常规选择，术前或术中提示肾上腺受累需切除之。RNU仍是目前治疗UTUC的金标准。
表4-2 UTUC的TNM分期（2017版）
（1）手术的关键点在于无瘤原则，不可打开肾盂或输尿管，避免肿瘤外溢形成种植转移。对于肾盂肿瘤，可以在夹闭肾动脉以后第一时间夹闭输尿管；而对于输尿管肿瘤，则应该尽可能早地在肿瘤段以下夹闭输尿管，以避免在搬动肾脏或者操作输尿管时肿瘤细胞脱落引起膀胱内肿瘤细胞种植播散。
（2）手术方式包括开放式RNU（ONU）、腹腔镜RNU（LNU）及机器人辅助腹腔镜RNU（RANU），目前认为患者预后无显著差异。但是对于存在多发淋巴结转移、T4以上分期患者，目前认为ONU可能更有优势。
2.淋巴结清扫 淋巴清扫对于UTUC的准确分期及预后改善都具有重要意义。
（1）目前已经证实在肌层浸润性（T2期及以上）的UTUC中存在较高的淋巴结转移率，因此目前EAU指南推荐对T2期及以上患者中开展淋巴结清扫（LND）。但是在临床实践过程中，CTU难以评判是否肌层浸润（T2期），只能对于是否为cT3期以上有较好的鉴别度。因此，我们强烈推荐对于所有临床上CTU考虑存在腹膜后淋巴结肿大或术中发现淋巴结肿大，cT3期以上患者做标准甚至扩大淋巴结清扫，推荐对于广基、多发病灶、输尿管肿瘤、肾盂肿瘤直径较大者更倾向于做淋巴结清扫；而对于肾盂肿瘤、单发、带蒂浅表性肿瘤可能性大者，可以不做淋巴结清扫。
（2）淋巴结清扫范围：目前淋巴结清扫的具体范围尚待明确。我们认为的清扫范围包括：肾盂肿瘤应考虑清扫同侧肾门、主动脉旁或腔静脉旁淋巴结及腹主动脉腔静脉间淋巴结；输尿管上、中段肿瘤考虑清扫同侧肾门淋巴结，主动脉旁或腔静脉旁淋巴结，腹主动脉腔静脉间淋巴结；输尿管下段肿瘤考虑清扫同侧髂血管淋巴结（图4—5～图4—7）。
3.保留肾脏的手术（KSS）RNU可能会导致UTUC患者术后肾功能不全，因此，对于部分合理选择的UTUC患者行保留肾脏手术是一种可行的方法。
（1）对于所有低危的患者，都可以选择KSS手术。KSS的指征是：低分级（细胞学或活检病理）、非肌层浸润性疾病（影像学）、直径小于2 cm及单发肿瘤。而对于高危患者，如果存在肾功能不全、解剖性或功能性孤立肾、双侧上尿路肿瘤、无法耐受RNU的UTUC患者，在充分评估之后也可以考虑进行保留肾脏的手术，尤其是T3期以上患者，需要综合考虑患者生存情况后谨慎开展KSS。
图4-5 肾盂肿瘤及输尿管上段肿瘤清扫范围
图4-6 输尿管中段肿瘤清扫范围
图4-7 输尿管下段肿瘤清扫范围
（2）对于肾盂肾盏肿瘤，优先推荐采用输尿管软镜下的激光技术，如果肿瘤位于下盏，若输尿管软镜难以处理，则可推荐行经皮肾镜手术。经皮肾镜手术可能会有肿瘤种植转移的风险。一般不推荐肾脏部分切除或肾盂肿瘤开放切除术，有引起肿瘤种植播散的风险，但是对于某些保肾绝对适应证的浸润性肾盂肾盏肿瘤，病灶局限，也可以作为选择方案。
（3）对于低危输尿管肿瘤，同样优先推荐采用输尿管软镜下的激光技术。输尿管下段内镜下不能完全切除的低危肿瘤，或需要保留肾功能而行保留肾脏手术的高危肿瘤，可推荐行输尿管节段切除再吻合或输尿管末段切除膀胱再植术。原则上，术中应行冷冻病理检查，确保切缘阴性。对于多发输尿管非浸润性低危肿瘤，可行长段输尿管切除加肾造瘘术或输尿管皮肤造口术。
（4）对于行KSS手术的UTUC患者，术后常规留置输尿管支架管或肾造瘘管。所有患者需密切随访，并充分告知有根治性切除的可能。
4.辅助治疗 UTUC恶性程度较高，有高度复发及进展的风险，因此术后可进行一些辅助治疗提升预后，包括辅助和新辅助化疗、放疗、膀胱灌注及免疫治疗。
（1）对于高危UTUC（T2～T4，N0或任意T分期，N+），近期一项Ⅲ期前瞻性研究显示，术后辅助化疗能使其生存获益。目前，UTUC化疗优先推荐以铂类为基础的方案，即吉西他滨 +顺铂或MVAC方案（氨甲蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂），前者耐受性更佳。笔者所在医院经验是对于亚洲人群，GC方案更合适，而对于肾功能不全患者，可以考虑紫杉醇或吉西他滨+卡铂的化疗。
（2）新辅助化疗是指在实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术等治疗。相较于术后辅助化疗，新辅助化疗能在肾功能更佳时进行，为更高剂量和更长周期的使用，以及器官保留手术提供了可能。国内外学者的研究证实，对于淋巴结阳性患者，病理为高级别或局部晚期患者，新辅助化疗能使其获益，包括明显降低病理分期，提高手术成功率，以及为无法行器官切除患者保留器官提供了可能。
（3）UTUC的放疗多为小样本回顾性研究，主要指征为术后病理T3/T4期或存在残存病灶的患者，目前尚未得到足够的证据。有研究提示，术后放疗可能对术后局部疾病的控制有效，但现有的研究结论不一致，尚需未来大规模的临床研究证实其有效性。放疗的不良反应主要表现在对局部放疗区域周围脏器的影响，对全身的影响较小。
（4）已有文献证实，在RNU术后进行膀胱灌注化疗可有效降低膀胱复发率，如无禁忌，推荐在RNU术后行单次膀胱灌注化疗，灌注药物优先选择吡柔比星或丝裂霉素等，药物用量和方法类似于原发性膀胱肿瘤的术后灌注，一般可在术后1周左右（尿管拔除之前）进行，对于腹膜外手术患者，可以提前至术后48～72 h进行。目前支持多次灌注的证据很少，有待进一步的研究探索。
（5）针对UTUC最常见的两种免疫治疗药物是PD—1和PD—L1。目前有5种不同的免疫治疗药物在此背景下获得批准，其中包括两种抗PD—1药物（帕博利珠单抗和纳武单抗）和3种抗PD—L1药物（阿佐利单抗、阿维单抗和度伐鲁单抗）。我国的免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗（百泽安）正式获得国家药品监督管理局批准用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，成为我国首个用于尿路上皮癌治疗的免疫检查点抑制剂。该适应证的获批主要是基于BGB—A317—204这一单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，在整体可评估的101例患者中，ORR（客观缓解率）达到24.8%，中位OS（总生存期）为9.8个月，且安全性较好，大多数治疗相关的不良事件（TRAEs）≤2级，无发生率大于5%的≥3级免疫治疗相关不良事件出现。随着尿路上皮癌适应证的获批，其将成为国内晚期尿路上皮癌患者的二线标准治疗。