一、概述
（一）前列腺癌的流行病学特征
1.概述 在美国，前列腺癌（prostate cancer，PCa）目前位列男性癌症死亡常见原因的第2位。在欧洲，前列腺癌发病率存在较大的区域差异。在我国，特别是沿海发达地区，随着生活方式的改变和前列腺特异性抗原（PSA）筛查的普及，PCa的发病率正呈快速上升的态势。
2.危险因素 目前已知PCa存在三个较为明确的危险因素：年龄、种族与遗传倾向。外源性危险因素如饮食、性行为方式、饮酒、接触紫外线和职业暴露等可能在PCa发生、发展中起到一定的作用。
（二）前列腺癌的临床诊断要点与影像学表现
1.临床表现 局限性前列腺癌多无症状；部分患者可有与良性前列腺增生相同的排尿症状；晚期前列腺癌可因血尿、梗阻性肾衰竭、骨痛、病理性骨折、贫血，甚至恶病质就诊。
2.直肠指诊（DRE）是前列腺癌首诊必须做的检查，便于前列腺癌分期和制订治疗方案。DRE可以了解前列腺癌结节大小、质地、表面是否光滑、活动度、有无压痛，与盆壁、膀胱颈、直肠的浸润状况。还应请患者收缩肛门括约肌，评估其肌力，借其间接判断盆底肌张力及尿道外括约肌肌力。考虑到DRE对血清PSA的影响，应该在抽血检查后再进行DRE。
3.前列腺特异抗原（PSA）PSA的引入对于早期局限性前列腺癌的诊治具有里程碑式的意义，但局限性前列腺癌的筛查与诊治仍需要综合考虑患者的年龄、生活质量、社会功能、健康状况及预期寿命，从而为患者提供个体化的诊疗策略，延长患者生命，改善患者生活质量。
4.经直肠前列腺超声检查 该检查在诊断早期前列腺癌方面特异性较低，与良性前列腺增生结节难鉴别。经直肠前列腺超声检查发现的前列腺外周带低回声结节可能有30%的概率为前列腺恶性肿瘤。
5.盆腔CT检查 前列腺组织癌变与前列腺增生相似，故对前列腺癌的诊断价值有限。但对前列腺癌的分期和鉴别前列腺癌局部浸润有临床价值，例如，膀胱精囊角如变钝或模糊，提示肿瘤累及精囊；前列腺癌侵及膀胱时，可见膀胱壁局部增厚而不规则；侵及膀胱、膀胱三角区及输尿管开口时，可见上尿路积水；盆腔检查CT可提示肿瘤侵及闭孔内肌及肛提肌。CT可以发现大于1.5～2 cm转移性肿大淋巴结肿大。另外，盆腔CT检查还可发现骨盆转移灶。
6.盆腔MRI MRI可以显示前列腺包膜的完整性，肿瘤是否侵犯前列腺周围组织或器官、盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的情况，在诊断和临床分期上有较重要的作用。正常的前列腺T2加权图像上可以显示出前列腺三部分即前肌纤维基质部、中央带（包括移行带）和外周带。前列腺癌的MRI检查主要选用T2加权序列，在T2加权序列上，前列腺癌表现为低信号，如高信号的前列腺外周带内出现低信号的缺损区，如前列腺带状结构破坏，外周带与中央带界限消失时应考虑前列腺癌的可能。但该T2加权表现缺乏特异性，且T2WI对前列腺移行带及中央带癌的检出比较困难。而T1加权像上肿瘤信号均匀，与正常前列腺部分的信号难以区别。弥散加权技术（DWI）是一种反映水分子扩散特性的磁共振功能成像技术，可以对活体组织中水分子的布朗运动情况进行成像和测量。在DWI序列上，正常的前列腺组织信号减低，而在前列腺肿瘤组织中，肿瘤细胞排列紧密、核浆比高，其间少有空隙，导致癌组织内水分子扩散明显受限，在DWI图像上表现为相对于正常组织的高信号。但由于组织的水扩散率并非影响DWI信号强度的唯一因素，因此引入了表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）这一参数，更客观地反映水分子扩散受限情况，ADC值越低，则说明水分子扩散越受限，前列腺癌的可能性越大。
7.同位素骨扫描（ECT）前列腺癌骨转移灶多为血行播散而来，容易转移到富含血管的承重骨上，病灶常为多发且随机分布，转移瘤破坏骨质，多伴有局部修复成骨过程，故表现为放射性浓集。ECT是检查前列腺癌骨转移敏感最常用的检查方式，可反映骨的代谢活性，一般可比X线早3～6个月发现骨转移病灶。骨扫描也是发现脊柱转移灶的最敏感的辅助方法。然而，ECT的特异性不足，显示单个浓聚灶的患者，也有可能是骨的良性病变。中老年患者因骨质疏松而引起的病理骨折，在骨扫描中的表现，往往和转移癌的表现相似。最新研究认为，ECT诊断骨转移假阳性率可能高达30%。MRI可较早确诊前列腺癌骨转移，可用于排除骨扫描的假阳性，有助于确定骨瘤转移癌的累及范围，并用于评估可疑的骨转移灶，帮助诊断骨扫描和X线均无阳性发现，但有持续症状的患者。
8.PET—CT检 查 18—FDG标记的常规PET—CT，在前列腺癌淋巴结转移、骨转移和全身其他脏器是否转移的评估上，具有很好的优势。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌细胞表面特异性高表达，使其在分子影像学及靶向治疗领域具有极为重要的研究价值。68Ga—PSMA—PET—CT使 用68Ga和PSMA组成的螯合物作为示踪剂，用以发现前列腺癌的原发病灶及远处转移灶。68Ga—PSMA在肿瘤分期和复发灶检测方面优于常规显像剂如18F—FDG、11C—胆 碱，且68Ga—PSMA PET—CT可以明显提高淋巴结转移的检测准确率，其敏感性为80%，特异性为97%，远高于传统影像学检查，包括MRI、CT，相比ECT也有明显优势。特别是对于前列腺癌接受局部根治性治疗的患者，PSMA PET—CT具有明显的优势，在极低的PSA水平下（0.5 ng/mL）即可发现复发病灶，为临床治疗策略的制订提供了重要的参考依据。有研究对248例前列腺癌根治术后生化复发患者进行68Ga—PSMA PET—CT检测，其中222例检出了病灶（89.5%）：PSA＞2 ng/mL检出率96.8%；1 ng/mL＜PSA＜2 ng/mL检出率为93.0%；0.5 ng/mL＜PSA＜1 ng/mL检出率为72.7%；0.2 ng/mL＜PSA＜0.5 ng/mL检出率为57.9%。
9.膀胱镜检查 膀胱镜检查首先用以判断前列腺大小、突入膀胱程度等，对于根治性前列腺切除术中需注意的膀胱颈部处理有重要的提示作用。其次，在膀胱镜检查过程中，需要关注尿道外括约肌张力，以预判患者术后尿控恢复情况。此外，前列腺癌如果伴有肉眼血尿需做膀胱镜检查排除合并膀胱癌；如果有尿道外伤病史，膀胱镜检查用以排除尿道狭窄。膀胱镜下正常尿道球膜部呈星状且存在随意收缩表示尿道外括约肌功能正常，如果失去该形状或尿道黏膜色苍白，表示尿道外括约肌功能不正常，前列腺癌根治术后尿失禁发生率高。由于晚期前列腺癌侵犯膀胱三角区、输尿管口后，常常导致输尿管嵴解剖结构消失。需要注意的是，膀胱镜检查在前列腺癌中并非常规应用。
（三）PSA的解读与临床意义
（1）PSA由前列腺上皮细胞分泌产生，属激肽酶家族蛋白，存在于前列腺组织和精液中，正常人血清中含量极微。游离前列腺特异抗原（fPSA），占总前列腺特异抗原（tPSA）的10%～30%。PSA是器官特异性抗原，而非肿瘤特异性抗原，因此在前列腺增生、前列腺炎等非肿瘤情况下PSA也可能会升高。前列腺增生伴慢性前列腺炎症患者血清PSA比单纯BPH患者更高。PSA与前列腺体积有显著的相关性，并受到患者年龄的影响。PSA作为一个独立指标，比DRE或经直肠超声能够更好地预测前列腺癌。
（2）PSA是一个连续参数，较高的水平往往表明有更大罹患前列腺癌的可能，血清PSA水平＞4 μg/L通常被作为前列腺癌筛选的临界值。血清PSA水平介于4～10 ng/mL时，前列腺癌发生的可能性约为25%，而血清PSA＞10 ng/mL时，前列腺癌发生的可能性明显增高，但是一些血清PSA水平较低的男性也可能患有前列腺癌。
（3）游离/总（f/t）PSA需要谨慎使用，因为它可能会受到一些不利因素的干扰，如fPSA在4℃或室温下不稳定等，但是fPSA/tPSA在tPSA为4～10 ng/mL和DRE阴性的男性患者中具有前列腺癌危险分级的价值，fPSA/tPSA＜0.10的患者，其前列腺癌的检出率约为56%，而fPSA/tPSA＞0.25者约为8%。如果血清PSA水平＞10 ng/mL或已经在PCA随访期间，fPSA/tPSA无临床应用价值。
（4）PSA速率（PSAV）和PSA倍增时间（PSA—DT）可以体现PSA变化的速度。PSAV指的是血清PSA水平的年绝对增长率，正常值为＜0.75 ng/（mL·年），当PSAV＞0.75 ng/（mL·年）时应怀疑前列腺癌。PSAV比较适用于血清PSA水平较低的年轻患者，需要在2年内至少检测3次PSA，PSAV计算公式为：［（PSA2—PSA1）+（PSA3—PSA2）］/2。PSA—DT指的是血清PSA水平增加1倍所需的时间。PSA—DT较短被认为与前列腺癌根治性治疗后局部复发和远处转移有关。在根治性前列腺切除术和放射治疗后，PSA—DT短于3个月提示远处转移可能，并与前列腺癌特异性病死率密切相关，而PSA—DT长于12个月则远处转移可能性较小。PSA密度（PSAD）是指血清PSA水平与经直肠超声确定的前列腺体积的比值，正常值＜0.15。PSAD有助于区分前列腺增生和前列腺癌造成的PSA增高，另外，PSAD越高，患者罹患前列腺癌越可能具有临床意义。
（5）PSA值升高与肿瘤负荷大小一般呈正相关，肿瘤细胞数量增多并分泌大量PSA；肿瘤细胞局部浸润与远处转移破坏正常组织的屏障作用，血PSA升高。前列腺癌局部浸润膀胱颈PSA升高明显。但是，部分特殊的前列腺癌如低分化前列腺癌或非前列腺细胞来源前列腺癌，包括神经内分泌癌或者间叶细胞来源肿瘤，血PSA值与肿瘤负荷无相关性。
（6）PSA的临床应用中主要是发现早期前列腺癌和随访临床治疗的疗效，有些患者群检测的临床价值不大，如高龄人群或全身情况差的患者，检测PSA诊断早期前列腺癌意义不大；PSA检测对疾病进展且治疗无效的晚期患者临床价值不大，检测PSA不是必需的。此外，对于高龄无排尿症状的患者不应再进行PSA筛查。
（7）前列腺急性炎症期或近期行前列腺操作处理的患者不宜检测PSA。
（8）应用5a还原酶抑制剂治疗前列腺增生12个月后，PSA大约降低50%，2型同工酶抑制剂和1、2型酶双效抑制剂降低PSA的程度相当。对于应用5a还原酶抑制剂6～12个月以上的患者，将其所测得PSA乘以2作为实际值。应用5a还原酶抑制剂对fPSA/tPSA无影响。
（四）前列腺穿刺活检的指征
1.前列腺穿刺指征
（1）直肠指诊发现前列腺可疑结节，任何PSA值。
（2）经直肠前列腺超声或MRI发现可疑病灶，任何PSA值。
（3）PSA＞10 ng/mL；PSA在4～10 ng/mL，fPSA/tPSA可疑或PSAD值可疑。
说明：尽管PSA和DRE作为筛查手段时PSA的诊断效能更高，但两者应互为补充，联合应用PSA和DRE最敏感。部分患者存在PSA升高而DRE阴性的情况，据研究报道，在PSA为4～10 ng/mL的该类患者中，确诊前列腺癌的比例约为15%，而在PSA为10～20 ng/mL的患者中，确诊前列腺癌比例约为26%。前列腺健康指数（prostate health index，PHI），前列腺特异性抗原同源异构体2（p2PSA）等指标有助于该类患者的检出。(https://www.daowen.com)
2.前列腺重复穿刺时机 当第一次前列腺穿刺结果为阴性，但DRE、复查PSA或其他衍生物水平提示可疑前列腺癌时，可考虑再次行前列腺穿刺。如有以下情况需要重复穿刺。
（1）首次穿刺病理发现非典型性增生或高级别PIN，尤其是多针病理结果如上。
（2）复查PSA 4～10 ng/mL，fPSA/tPSA、PSAD、DRE或影像学表现异常，如经直肠超声检查或MRI检查提示可疑癌灶。
（3）PSA 4～10 ng/mL，fPSA/tPSA、PSAD、DRE、影像学表现均正常的情况下，每3个月复查一次PSA。如PSA连续2次＞10 ng/mL，或PSAV＞0.75 ng/（mL·年），需重复穿刺。
（4）关于重复穿刺的时机，两次穿刺间隔时间尚有争议，建议3个月或更长时间，待组织结构完全恢复。
需要注意的是：① 前列腺多参数磁共振成像在重复穿刺中具有较大价值，可以提高病灶的检出率。② 对于既往穿刺阴性，磁共振图像上的可疑病灶出现改变且PSA未明显下降时，可以进行重复穿刺。③ 当患者PSA水平较高且2次穿刺阴性，并存在前列腺增生导致的严重排尿症状，可行经尿道前列腺切除术，将标本送病理检查。④ 前列腺癌局部浸润膀胱颈PSA可明显升高。当患者PSA水平偏高且穿刺阴性，需要考虑病灶是否可能累及膀胱颈部。
（五）靶向融合穿刺的临床价值
在前列腺癌系统穿刺的基础上，靶向融合穿刺可提高前列腺癌的检出。前列腺靶向穿刺利用多参数MRI可避免系统性穿刺活检盲穿及穿点过多，精确定位可疑病灶区。MRI引导前列腺穿刺活检可提高重复穿刺时高级别前列腺癌的检出率。
1.认知融合靶向穿刺 以MRI提示的前列腺可疑区域为目标行超声引导下经直肠穿刺活检，穿刺过程简单、快捷、不需特殊的设备和长时间培训，但是对操作者的记忆和空间定位能力有一定的考验，直径小于1 cm的可疑病灶漏检的可能性大。
2.影像融合靶向穿刺 利用特定设备可将先前的MRI图像与即时超声图像叠加融合，行三维重建将原来的二维超声图像升级，使可疑目标更为直观明确，在显著提高穿刺阳性率的同时，能够增加发现有临床意义的前列腺癌的比例并避免发现无临床意义的前列腺癌，与MRI下的穿刺相比，操作更加便利。
3.现有结论认知融合和影像融合等价 磁共振靶向穿刺可以通过认知融合或超声/mpMRI软件进行影像融合，目前认为认知融合和影像融合的临床价值相近。
（六）前列腺穿刺活检病理结果的解读
在阅读前列腺穿刺活检病理报告时，应重点关注下述指标：① 肿瘤的类型；② 肿瘤的范围和体积；③ 低分化肿瘤组织的百分比；④ 阳性针数和Gleason评分；⑤ 是否存在导管内癌、淋巴管浸润、精囊腺浸润、前列腺外浸润和周围神经浸润等情况。
Gleason评分系统以所有穿刺标本的肿瘤分化程度和生长方式及间质浸润状态为基础，考虑到同一前列腺癌标本中存在组织类型多样性的特点，采用5级10分制的分级标准，把前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1～5分，1分代表分化最好，5分代表分化最差，两者级数相加就是组织学评分所得分数，应为2～10分，评分为2～5分属高分化，6～7分为中分化，8～10分为低分化，评分越高，肿瘤恶性度越高，预后越差。ISUP在2014年根据不同Gleason分级肿瘤的预后建立了前列腺癌的病理分级分组系统，将Gleason≤6分定义为第一组，Gleason 3+4=7分定义为第二组，Gleason 4 +3=7分定义为第三组，Gleason=8分定义为第四组，而Gleason=9分或10分定义为第五组。
除Gleason评分外，一些其他指标对前列腺癌的综合评估也有重要意义。阳性穿刺针数百分比和穿刺标本中癌组织的百分比对预测前列腺根治标本的分期及切缘情况意义重大。同侧穿刺组织Gleason评分≥7分、同侧穿刺组织标本阳性率超过1/3且每一阳性标本中肿瘤病灶百分比平均超过20%，可能是神经血管束浸润的阳性预测因素。活检标本中膨胀性筛孔状结构和导管内癌可能是转移性前列腺癌和前列腺癌特异性生存率的独立预测因素。
（七）根治性前列腺切除术病理结果的解读
在阅读根治性前列腺切除术病理结果时，应重点关注下述指标：① 组织病理学类型：主要为前列腺腺癌，其他类型包括前列腺导管腺癌、前列腺小细胞癌、前列腺素黏液腺癌、泡沫样腺体前列腺癌和前列腺肉瘤等。② 肿瘤总体积，优势肿瘤病灶的部位和体积。③ Gleason分级系统。④ 病理分期和手术切缘情况：阳性手术切缘的部位和程度、前列腺外浸润的部位和程度、有无膀胱颈浸润和精囊腺浸润。⑤ 区域淋巴结浸润的部位和数量。⑥ 有无淋巴管或血管侵犯，有无导管内癌或筛孔状结构存在等。
根治性前列腺切除术后病理报告最重要的作用在于指导下一步的治疗和预测术后复发。Gleason评分是前列腺癌临床行为和治疗效果的最佳预测因素，除了常用的Gleason评分（主要分级区分值和次要分级区分值），第三成分Gleason评分≥4分，尤其是当该区域体积大于前列腺癌体积的5%时，是术后生化复发的危险因素。CAPRA—S评分系统是根据根治性前列腺切除术后病理标本判断患者预后的重要临床评分系统。
（八）前列腺癌的治疗
1.影响治疗方案制订的因素 前列腺癌治疗方案的制订取决于患者的年龄、全身情况、前列腺癌所处状态（去势敏感/去势抵抗）、肿瘤病理分型、TNM分期，以及患者对治疗方案的主观选择意愿。
2.治疗方式
（1）对于生存预期大于10年的局限性去势敏感性前列腺癌患者，局部根治性治疗是首选方案，包括根治性前列腺切除术、外放疗、近距离放疗等；对于高危患者，应考虑联合术后辅助内分泌治疗。对于肿瘤恶性程度较低、病灶局限的年轻患者，可以选择局部消融治疗（射频消融、冷冻消融、HIFU等），术后严密监测疾病变化。预期寿命大于10年的极低危或低危患者亦可选择主动监测。
（2）对于生存预期大于10年的局部进展期去势敏感性前列腺癌患者，局部根治性治疗（外放疗/根治性前列腺切除术）联合术后辅助治疗可使患者获得生存获益。新辅助内分泌治疗仅能增加该类患者的手术切除率、降低切缘阳性率，但对肿瘤特异生存率及总生存率没有改善。
（3）新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗可能使局部进展期肿瘤患者取得无生化复发获益，但患者是否可能取得生存获益仍不明确。
（4）对于高危或高负荷去势敏感性前列腺癌患者，早期联合使用基于多西他赛的化疗和去势治疗，或联合使用新型内分泌治疗和去势治疗可显著延长患者的生存期。
（5）对于非转移性CRPC，在去势治疗的基础上联合阿帕他胺可显著延长患者无转移生存期。
（6）对于转移性CRPC，联合使用基于多西他赛的化疗和去势治疗或联合使用新型内分泌治疗和去势治疗均是标准的治疗方案，较传统二线内分泌治疗显著延长患者总生存期。免疫检测点抑制剂对于大多数mCRPC患者无效，如PD—L1表达＞1%，患者可能从中获益。