非肌层浸润性膀胱癌的治疗（NMIBC）（Ta，T1和Tis）
1.经尿道膀胱肿瘤切除术 经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）既是非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式，也是重要诊断方法，因其具有创伤小、出血少、术后恢复快的优点，是非肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方式。
（1）手术过程：肿瘤切除方式包括分块切除（包括肿瘤、膀胱壁基底及切除区域边缘）或整块切除。如果肿瘤较小（＜1 cm），可将肿瘤与其基底的部分（包括肌层）整块切除；如果肿瘤较大，可先切除肿瘤的突起部分，然后整块切除肿瘤根部及其基底部分，分别送病理。除Ta/LG肿瘤外，标本中需包含肌层成分，避免烧灼。术中明确有无尿路梗阻（如尿道狭窄、前列腺增生等），根据笔者个人经验，梗阻解除后可降低复发率。不同部位的肿瘤切除后分别送病理。
膀胱肿瘤完全切除后，应仔细观察有无其他黏膜红肿或血管纠集处，如有怀疑处应取样活检，肿瘤切除创面基底部亦应取样活检。
手术结束后，应彻底止血并清除膀胱内的碎片组织。组织碎片较多时，可分次从镜鞘中放出，尽量避免利用ELLic等高压吸出肿瘤组织，因为高压冲洗可能增加膀胱穿孔、液体外渗及术中肿瘤细胞种植的风险。建议术后24 h生理盐水持续冲洗，可降低近期复发的概率。
（2）TURBT术后并发症：TURBT术后早期最常见的并发症是少量血尿和膀胱刺激症状，常能自行缓解，主要的并发症包括膀胱穿孔、持续性出血和尿道狭窄（详见《泌尿外科并发症预防与处理》）。
1）膀胱穿孔：首先确定穿孔属于腹膜内还是腹膜外。对于腹膜外穿孔，只需延长留置导尿时间，一般可以自愈。对于腹膜内穿孔，建议行开放性手术修补。因此在TURBT术中，避免膀胱过度充盈，处理侧壁肿瘤适当予以肌松药防止闭孔反射等预防穿孔。
2）术后出血：术后持续出血，保守治疗无效，建议即刻内镜下电凝止血，清除血块后，首先处理原电切的创面，然后检查其余的膀胱黏膜和膀胱颈。
3）尿道狭窄：TURBT前常规使用尿道扩张器探查尿道、及时更换不同内径的电切镜、操作时手法轻柔等都是避免尿道损伤，进而降低尿道狭窄发生率的常用方法。
（3）特殊部位膀胱肿瘤的电切
1）三角区肿瘤：膀胱三角区特殊的解剖情况，缺少肌层且固定，这部分膀胱壁不随膀胱的充盈度变化，且为排尿的必经之路，所以回缩性差，渗血常常无法自行停止。在电切过程中要控制电切的合适深度，避免三角区穿孔；术中止血需彻底；必要时增加保留导尿管时间。
2）邻近输尿管开口的肿瘤：电凝的热量对输尿管的黏膜容易造成损伤，影响输尿管的预后，术后可能造成输尿管狭窄的发生，术后早期肾绞痛的发生。笔者医院的经验：① 电切时，常规需要辨清输尿管开口，尽量避免损伤；② 如必须同时切除的，电切时需要保持膀胱充盈充分、电切要迅速、避免电凝开口，这样可以较多地保留输尿管黏膜，减少术后狭窄的发生；③ 常规不放置输尿管支架管，对黏膜情况不满意时，可以临时输尿管导管，术后第一天拔除，也有利于术中输尿管周围准确止血。
3）憩室内肿瘤：广口憩室内肿瘤切除同常规膀胱肿瘤电切，但因为憩室肌层的缺乏，需要对切除的深度精确控制。一旦发现浸润性生长，即可放弃电切治疗，避免不必要的穿孔、肿瘤播散。窄口憩室，可以采取打开憩室颈部，增加操作空间，充分暴露肿瘤；可先切除外露的肿瘤，然后边缘黏膜电凝，利用黏膜的回缩，可以将肿瘤拉回膀胱腔内的方法，尤其对小憩室内的肿瘤。
4）前壁肿瘤：前壁肿瘤往往与电切袢运行方向平行，正常膀胱壁经常造成干扰，且易造成腹膜型穿孔，对准确的电切造成困难。需要通过下腹壁的推压、膀胱充盈度的变化，改变膀胱壁、肿瘤与电切袢的相对角度；甚至通过电切袢的侧面去切除；不要强调动作的潇洒，以标准切除肿瘤为目标。
5）合并巨大前列腺的顶壁肿瘤：增生的前列腺腺体，对顶壁尤其靠近颈部的肿瘤底部显露造成困难。减少膀胱的充盈度、腹部推压的配合、必要时增生前列腺腺体的切除，可以增加肿瘤的暴露；仁济泌尿的经验：可将镜体与操作手件180°整体旋转，有利于充分显露、观察，并精准切除肿瘤。
（4）非肌层浸润性膀胱癌二次电切：二次电切可发现膀胱肿瘤残留病灶，获得更准确的病理分期，提高无复发生存率，改善患者预后，提高治疗效果。
1）二次电切适应证：① 首次TURBT不充分；② 首次电切标本中没有肌层组织，低级别Ta肿瘤和单纯原位癌除外；③ T1期肿瘤；④ 高级别肿瘤，单纯原位癌除外。
2）二次电切时机：首次TURBT术后间隔时间过长会影响后期灌注化疗；若间隔时间过短、因膀胱黏膜炎性水肿等，与残存的肿瘤病变区分困难而影响术中判断。因此，目前推荐首次术后2～6周行二次电切，原肿瘤部位需要再次进行切除。
3）手术要点：依次切除原肿瘤基底部位、其他可疑肿瘤的部位，送检的标本中应该含有肌层，对于合并CIS患者，建议随机活检。
（5）经尿道膀胱肿瘤激光手术：应用于临床的激光包括2 μm连续激光、钬激光、绿激光及铥激光等。激光手术可以凝固、汽化切割组织，术中出血和发生闭孔神经反射的概率低。尤其适合高龄、无法耐受全身麻醉的患者，安全有效，可作为门诊手术。激光整块切除含有肌层组织，在初发患者中能提供精确的病理分期，可减少二次电切次数，进而降低医疗成本。激光的整块切除是否优于单极或双极目前仍需要进一步证实。但激光手术仅适用于低中危NMIBC患者，建议采用整块切除术。微小的病灶可以门诊局麻手术。
（6）光动力学治疗（photodynamic therapy，PDT）是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、反复复发、不能耐受手术、BCG灌注治疗失败患者可尝试选择光动力学治疗。常用膀胱内灌注的光敏剂包括5—氨基乙酰丙酸（5—HAL）、氨基酮戊酸已酯（HAL）。其确切疗效尚有待多中心大样本的临床研究证实。
（7）根治性膀胱切除术：若NMIBC患者存在以下高危情况：① 多发及反复复发高级别肿瘤、高级别T1期肿瘤；② 高级别肿瘤合伴有原位癌、血管淋巴浸润、微乳头肿瘤或BCG灌注失败的患者，推荐行根治性膀胱切除术。对不接受膀胱切除的患者可选择同步放化疗或TURBt+BCG膀胱灌注，需将不同治疗方案的优缺点告知患者，与患者沟通讨论后决定（详见“肌层浸润性膀胱肿瘤”章节）。
2.TURBT术后膀胱灌注治疗
（1）非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT术后复发率高，复发与原发肿瘤切除不完全、肿瘤细胞种植或新发肿瘤有关；部分患者会进展为肌层浸润性膀胱癌。因此，根据危险度分级见表4—7，推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗。
表4-7 NMIBC的危险度分级
（2）膀胱灌注化疗：即刻灌注化疗能降低NMIBC患者的复发率（LE：1A）。因此，低危、中危膀胱癌，术后24 h内给予单次膀胱内化疗。若术中出现膀胱穿孔、术中创面太大或输尿管开口的肿瘤不建议使用，BCG也不建议用于术后即刻灌注化疗。常用的灌注化疗药物包括：丝裂毒素、羟喜树碱、吉西他滨、蒽环类（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）。
1）膀胱灌注方案包括早期灌注（诱导灌注）：术后4～8周，每周1次膀胱灌注；之后维持灌注：每月1次，维持6～12个月。对于中高危患者术后即刻单剂量膀胱灌注化疗后，应联合早期膀胱灌注化疗+维持膀胱灌注化疗（证据级别：1A）。
2）中危患者，术后应进行为期4～8周的膀胱内化疗或免疫治疗。如果对膀胱内诱导化疗反应良好，可以持续灌注1年。目前，没有证据显示不同药物的维持灌注化疗方案的疗效无显著差别，但均不推荐1年以上的灌注化疗。
3）灌注时机的选择：① 术后2周，没有肉眼血尿；② 创面大的可适当延长到3～4周；③ 可以在二次电切前行2～3次灌注化疗；④ 若选择BCG灌注治疗，要待二次电切后再予以治疗。
（3）卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗：与单纯TURBT相比，TURBT术后联合BCG膀胱灌注能预防NMIBC术后复发，降低中危、高危肿瘤进展的风险（证据级别：1A）。BCG是高危NMIBC术后首选的辅助治疗药物。TURBT术后BCG膀胱灌注免疫治疗通常在术后2～4周后、没有肉眼血尿时进行。
1）BCG膀胱灌注尚无公认的最佳方案。目前BCG治疗一般采用：每周一次、连续6周的卡介苗诱导灌注，然后分别在第3个、6个、12个、18个、24个、30个和36个月，给予为期3周、每周1次的维持灌注。维持治疗方案1～3年不等。
2）中危患者如对于BCG诱导反应良好，在能耐受的情况下，应该维持BCG灌注1年。
3）高危患者并发cis、高级别T1、高危Ta肿瘤时，术后应进行为期6周的BCG诱导治疗。在能耐受的情况下，应该维持BCG灌注1～3年。BCG免疫治疗的具体方案参见图4—10。
4）BCG灌注治疗不良反应的处理：对于持续性发热、播种性BCG感染、败血症、前列腺肉芽肿出现症状、附睾BCG感染，除了停用BCG，建议抗结核治疗3～6个月。对于出现关节痛、结膜炎、Reiter综合征等患者，也要停用BCG。
图4-10 BCG免疫治疗的具体方案
5）BCG灌注后失败的治疗：关于BCG治疗失败的分类及定义已被FDA认可用于临床（表4—8）。BCG失败包括BCG耐受和BCG无反应。对于所有BCG治疗无反应者推荐早期行根治性全膀胱切除。中、高危NMIBC，进行2个周期的BCG诱导后，肿瘤持续存在或复发，如果患者不愿或不适合做膀胱根治性切除，可进行膀胱内灌注化疗。也可选择吉西他滨或丝裂霉素热灌注化疗。
表4-8 BCG治疗失败的分类
3.膀胱原位癌的治疗
（1）膀胱原位癌（carcinoma in situ，CIS）治疗方案是TURBT术，术后辅助BCG膀胱灌注治疗。BCG膀胱灌注治疗能明显降低肿瘤进展率。若患者无法耐受BCG灌注，也可选择灌注化疗，戊柔比星是目前FDA批注唯一用于BCG难治性CIS。
（2）BCG治疗期间，每3个月定期进行膀胱镜及尿脱落细胞学检查，若治疗9个月时未达到完全缓解或发生肿瘤复发、进展，推荐行根治性膀胱切除。
（3）当CIS合并Ta，T1期膀胱肿瘤，先行BCG治疗，若进展，推荐早期全膀胱切除。CIS合并有肌层浸润性膀胱癌时，推荐行根治性膀胱切除术。
4.高级别T1期膀胱癌的治疗（HGT1）目前HGT1膀胱癌标准的治疗手段仍是BCG免疫治疗和早期全膀胱切除。
（1）AUA和EAU推荐对所有HGT1患者行RE—TUR。
（2）BCG诱导和维持免疫治疗目前仍是主流治疗方式。目前很多研究已经证实BCG维持灌注治疗可以显著改善肿瘤特异性生存时间。AUA和NCCN推荐3年维持灌注，而EAU推荐1～3年。
（3）早期的根治性全膀胱切除优点包括：最大治愈的可能，术后肿瘤特异性生存率达80%～90%，根治性全膀胱切除可以切除淋巴结，5%～20%的患者术前已有淋巴结转移，达到治疗效果，可以省去膀胱灌注化疗。尽管早期全膀胱切除有以上优点，统计显示，对于T1HG患者，1年内行全膀胱切除的患者比例仅为4.7%。
（4）术后辅助化疗也是一种有效方法，仁济泌尿临床研究证实GC方案的辅助化疗也可以改善肿瘤特异性生存时间。
（5）HGT1伴有不同的病理亚型处理：① HGT1伴发微乳头样、浆细胞样、肉瘤样病理亚型或HGT1伴发CIS/LVI，建议早期行根治性全膀胱切除。② HGT1伴发鳞样、腺样、淋巴上皮瘤样或巢状病理亚型，可以行BCG的保膀胱治疗。③ HGT1伴小细胞或单纯小细胞癌病理亚型，建议行新辅助化疗+根治性全膀胱切除或膀胱部分切除术。
（薄隽杰 杨国良）