去势抵抗性前列腺癌的治疗
1.CRPC定义
（1）CRPC是指血清睾酮达到去势水平后（＜50 ng/dL或1.7 nmol/L），至少出现下列情况中的一种：① PSA复发：间隔1周以上连续3次PSA上升，2次升高均在PSA低点50%以上，并且PSA＞2 ng/mL；② 影像学进展：出现新发病灶，包括骨扫描提示2处或以上的新发骨转移病灶，或者是应用RECIST标准评价的新发软组织病灶。
（2）单纯症状上进展不能够诊断为CRPC，需要进一步的评估。
2.CRPC的诊断
（1）血清睾酮达到去势水平（＜50 ng/dL或1.7 nmol/L）；PSA间隔1周以上连续3次上升，2次升高均在PSA低点50%以上，并且PSA＞2 ng/mL可诊断为CRPC。
（2）CRPC的诊断需要明确患者的原发灶和转移灶状态，转移性CRPC（mCRPC）和非转性CRPC（nmCRPC）的治疗策略存在显著差异。CRPC的进一步评估，还需要明确患者原发灶治疗和初始内分泌治疗疗效，原发灶的病理特征，转移灶的部位和病灶数，特别是淋巴结转移情况和内脏转移情况，患者的体质状态。建议行肿瘤组织或ctDNA多基因靶向测序以明确特殊耐药基因或基因通路（胚系和体细胞基因变异），更好地指导后续系统治疗。
（3）影像学检查：盆腔MRI和CT是评价CRPC局部病灶和盆腔淋巴结转移情况的常用方法，可判断病灶局部侵袭情况决定CRPC的局部病灶处理方式和淋巴结处理方式。CRPC的患者中多数合并存在骨转移，对于骨转移情况的评估尤为重要。骨扫描检查常用于CRPC骨转移的评估。
（4）相比于骨扫描，PET—CT检查具有更好的诊断效能，尤其是PSMA PET—CT，有助于检测CRPC患者的早期转移。前列腺原发灶的再次穿刺或针对前列腺癌转移灶穿刺活检的临床意义在CRPC患者中尚无明确定论。部分患者在经过前期内分泌治疗后，原发灶呈治疗后改变，重复穿刺无法取得阳性结果。转移灶的活检包括手术切除活检或穿刺活检，其中影像学定位下转移灶穿刺活检对于软组织肿块阳性率较高。前列腺癌以成骨转移为主，因此骨穿刺存在一定的失败可能，其中穿刺失败原因主要是定位不准，取材不足。
（5）CRPC，特别是mCRPC患者，存在多种常见耐药基因作用通路，包括雄激素受体（AR）通路（预测新型内分泌治疗阿比特龙或恩杂鲁胺的治疗效果），神经内分泌分化通路（预测铂类药物化疗或PARP抑制剂靶向药物治疗），DNA修复基因缺陷通路（预测铂类药物化疗或PARP抑制剂靶向药物治疗）。CRPC患者接受基因检测，对于家族遗传咨询和更好评估个体治疗预后具有重要意义。随着基因检测技术的进步，基于外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）多基因靶向测序为代表的液态活检，可以实现无创分子分型诊断，易于临床开展。
（6）完善患者的体质状态评分和血常规、肝肾功能等临床生化检查，完善患者的排尿症状评分、疼痛症状评分和生活质量量表，为患者治疗选择的综合考虑提供更多参考信息。
3.CRPC的治疗
（1）CRPC患者需要维持去势治疗，保持血清睾酮处于去势水平（＜50 ng/dL或1.7 nmol/L）。临床上常见CRPC患者选择新型内分泌治疗或多西他赛化疗后停用雄激素剥夺治疗，导致PSA和临床症状控制不佳。因此，CRPC的治疗过程中，需要全程监测血清睾酮，维持去势水平，同时选择针对CRPC的治疗方式，以更好地治疗CRPC。
（2）非转移性CRPC（nmCRPC）的治疗
1）随着新型内分泌治疗药物阿帕鲁胺、恩杂鲁胺治疗nmCRPC的获批，nmCRPC的治疗获得了临床的重视。针对前列腺原发病灶的局灶治疗，包括冷冻消融或高能聚焦超声治疗，也取得了较好的临床治疗效果。因此，CRPC患者明确转移状态，对于后续治疗选择具有非常重要的参考价值。
2）nmCRPC的患者针对前列腺原发病灶采用局灶治疗尚存在争议。尚未知患者能否从根治性前列腺切除术、前列腺冷冻治疗及外放疗中获益。(https://www.daowen.com)
3）需要指出的是，评估转移的常规影像学方式一般采用CT、MRI、骨扫描，但这些检查不一定能够发现微小的转移病灶，而68Ga—PSMA PET—CT却能更敏感地发现转移病灶，因此部分nmCRPC患者事实上是转移性CRPC（mCRPC），需要更积极的综合治疗，因此，nmCRPC原发病灶治疗后需要密切随诊，及时发现原发病灶进展或新发转移病灶，以选用针对mCRPC的系统治疗。
4）阿帕鲁胺是一种新的非甾体雄激素受体阻滞剂，与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的7～10倍。一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床SPARTAN研究显示，阿帕鲁胺治疗nmCRPC组无转移生存时间为40.5个月，安慰剂组为16.2个月（HR 0.28，P＜0.001）。阿帕鲁胺常见不良反应为乏力、高血压、皮疹等，特别需要关注甲状腺功能减退，临床使用阿帕鲁胺时需加强甲状腺功能监测。
5）恩杂鲁胺是选择性雄激素受体拮抗剂，其通过与AR结合，抑制AR向细胞核转运及其与DNA结合，降低肿瘤细胞内雄激素水平。恩杂鲁胺已经被批准用于初治的mCRPC和化疗后的mCRPC。
6）对nmCRPC患者还可以选择使用一代抗雄药物治疗，虽然部分患者取得了PSA的下降，但并没有生存获益的依据。在ADT治疗的基础上联合阿帕鲁胺或恩杂鲁胺治疗nmCRPC的OS尚没有显著差异，因此对无症状的nmCRPC采用积极观察也是一种可行方案。不建议在临床试验之外使用化疗或免疫治疗。
（3）转移性CRPC（mCRPC）的治疗
1）转移性CRPC（mCRPC）一线治疗。① 阿比特龙新型内分泌治疗：阿比特龙是一种口服的细胞色素P450 c17酶抑制剂，细胞色素P450 c17酶是雄激素合成的关键酶，阿比特龙通过抑制该酶以抑制雄激素生成。阿比特龙联合泼尼松治疗相比安慰剂联合泼尼松治疗，影像学无进展生存期（rPFS）显著延长，患者死亡风险下降19%，常见不良反应包括尿潴留、高血压、低血钾和水肿等，但患者耐受性良好。在阿比特龙治疗期间，需监测肝功能、血钾和血磷水平，以及血压，也需对心脏疾病进行评估。② 多西他赛联合泼尼松化疗（DP方案）：多西他赛又名多烯紫杉醇，是一种紫衫烷类抗肿瘤药物，通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，达到抗肿瘤作用。DP方案是第一个可以改善mCRPC患者OS的药物，于2004年被批准用于临床。③ 恩杂鲁胺一线治疗mCRPC具有明显生存期获益，与安慰剂组相比，恩杂鲁胺中位无进展生存期显著延长（20.0个月vs.5.4个月），总生存期（35.3个月vs.31.3个月）明显改善。
2）mCRPC的二线治疗。① 阿比特龙新型内分泌治疗：2011年4月，FDA批准阿比特龙联合泼尼松用于治疗多西他赛化疗后的mCRPC 的患者。在既往接受过化疗的mCRPC患者中，阿比特龙治疗组相较于安慰剂组存在OS的明显获益，两组患者中位生存期分别为15.8个月和11.2个月（HR 0.74；P＜0.000 1）。阿比特龙治疗组在影像学无进展生存时间、PSA应答率和疼痛缓解方面也都有改善。② 恩杂鲁胺新型内分泌治疗：2012年8月，FDA 批准恩杂鲁胺用于治疗多西他赛化疗后的mCRPC患者。mCRPC患者二线治疗选择恩杂鲁胺的中位OS相较于安慰剂从13.6个月增加至18.4个月（HR 0.63；P＜0.001），在PSA缓解率、影像学无进展生存期、生活质量上也显著改善；同时，不良事件较少，尤其是两组间心脏疾病发生率没有差异。③ 多西他赛化疗：多西他赛联合泼尼松治疗是第一个可以改善mCRPC患者OS的药物，接受了新型内分泌治疗（包括阿比特龙或恩杂鲁胺）后的mCRPC患者，多西他赛为基础的化疗仍然能改善患者的生存。④ mCRPC二线治疗的精准治疗选择：对于mCRPC的二线治疗选择需慎重，该三种治疗药物均存在交叉耐药现象，或者经历了一线内分泌治疗或一线多西他赛化疗后，mCRPC会出现AR受体的基因变异，特别是AR—V7等剪切体的产生，可能导致二线新型内分泌治疗耐药。神经内分泌分化的产生和（或）DNA修复基因的缺陷，以多西他赛为基础的化疗，可能疗效欠佳，而更适合铂类药物为基础的化疗方案。建议一线治疗后的mCRPC患者，先行多基因靶向测序，明确AR基因通路、神经内分泌分化或DNA修复基因通路变异情况，以指导后续系统治疗方案选择。
3）mCRPC三线或其他治疗。① 卡巴他赛：卡巴他赛也是一种半合成的紫衫烷衍生物。2010年6月，FDA批准卡巴他赛用于多西他赛化疗失败的mCRPC患者。卡巴他赛化疗需要警惕、治疗或预防发热性中性粒细胞减少。② Sipuleucel—T及其他免疫治疗：Sipuleucel—T是一种自体细胞免疫制剂，于2010年首先被FDA批准用于治疗mCRPC，但最适用于轻微症状或者无症状的mCRPC患者。Sipuleucel—T较为复杂的制备过程限制了其在临床的应用。③ ProstVac—VF是另一种新型的免疫治疗，在预实验中显示出良好的治疗效果。最新研究发现，DNA修复基因缺陷、CDK12基因变异或错配修复基因缺陷的mCRPC患者可能从PD—1或PD—L1抑制剂的免疫治疗中获益。④ 二氯化镭（镭—223）等核素治疗：镭—223是一种新型药剂，能直接靶向作用于骨转移肿瘤病灶并释放高能量的α粒子。2014年，FDA批准了镭—223用于有骨转移症状的mCRPC的治疗。镭—223治疗mCRPC组较安慰剂组明显延长中位OS，第一次骨相关事件发生时间明显延长；骨髓抑制及其他不良反应发生较少且总体生存质量优于对照组。⑤ PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，达到治疗肿瘤的目的。奥拉帕尼是一种PARP抑制剂，它在BRCA1和BRCA2基因突变的CRPC患者中具有很好的治疗效果，反应率高达88%，可能成为具有DNA修复基因缺陷的mCRPC患者治疗的有效选择。mCRPC患者应用PARP抑制剂之前需先行DNA修复基因通路检测，以避免治疗不敏感。⑥ 铂类为基础的化疗不是mCRPC的标准治疗选择。神经内分泌分化的前列腺癌或存在DNA修复基因缺陷的mCRPC，新型内分泌治疗或以多西他赛为基础的化疗后，可选择铂类为基础的化疗，治疗有效率高，有效时间长，是前列腺癌精准医学研究的最新成果。mCRPC患者新型内分泌药物治疗或多西他赛化疗后，先行分子诊断明确神经内分泌分化或DNA修复基因变异状态，可能从铂类为基础的化疗中临床获益。⑦ 双膦酸盐常用于治疗mCRPC骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。唑来膦酸是一种具有较强抑制骨吸收和潜在促进骨形成作用的双膦酸盐类药物，相较于其他双膦酸盐，不良反应更小，给药方便，广泛应用于临床。地诺单抗与唑来膦酸组相比，首次SRE的中位时间显著延长，治疗相关性毒性类似，主要包括低钙血症、关节痛和颌骨坏死。颌骨坏死发生率低，但严重影响患者生活质量。大部分出现颌骨坏死的患者都伴牙齿疾病病史，因此应用此类药物时需明确牙齿患病情况，避免颌骨坏死等严重不良反应的发生。
4.CRPC治疗疗效评估标准
（1）CRPC治疗疗效评估遵循两个目标：① 控制/减轻/治愈现有临床症状；② 预防/延缓疾病进展。生活质量改善、无进展生存期可反映CRPC的治疗效果，而总生存期仍然是评价CRPC治疗疗效的金标准。
（2）CRPC疗效评估标准：① RECIST标准：具有影像学可测量病灶的CRPC，参照RECIST标准评估疗效。② PSA反应率：PSA有效指PSA下降≥50%，维持4周以上，且无临床和影像学进展的证据；PSA进展指PSA升高超过基线或化疗期间谷值的25%，且绝对值≥5 ng/mL。③ 骨痛缓解率：骨痛是转移性前列腺癌患者最常见和严重影响生活质量的症状，骨痛缓解率是重要的临床疗效观察指标。④ 生活质量改变：根据生活质量量表（FACT—P）评定。
（3）综合目前循证医学证据，对于CRPC治疗疗效评估中疾病进展的标准推荐：在PSA进展、影像学进展、临床症状进展三个标准中至少满足2个，才确定为疾病进展，考虑选择后续治疗。
（薛蔚 潘家骅 沙建军 董柏君）