转移性及晚期膀胱癌的治疗
有近50%的肌层浸润性膀胱癌会进展为转移性膀胱癌，并最终死于肿瘤。膀胱癌最常见的转移途径为淋巴结转移，血行转移次之；最常见的转移器官依次为淋巴结（69%）、骨（47%）、肺（37%）、肝（37%）和腹膜（16%）。对于晚期患者，推荐以药物为主的综合治疗，尤其要重视多学科综合治疗模式。治疗目的除了延长患者生存时间，还包括尽量减少患者由于肿瘤转移出现的各种症状，改善患者生活质量。
1.药物治疗 目前化疗仍是晚期/转移性膀胱癌的首选治疗方案。对于转移性膀胱癌，如不经化疗，OS约为6个月。目前，国际上的主要指南（如EAU指南、NCCN指南和国内指南等）均推荐基于顺铂的全身化疗方案作为转移性膀胱癌的一线治疗方法。近年来，随着免疫治疗、靶向治疗与抗体偶联药物的不断发展，晚期患者预后得到了极大的改善。
（1）一线治疗方案
1）适宜顺铂患者：对于可耐受顺铂患者，一线推荐含顺铂方案化疗，包括MVAC方案或GC方案。
● MVAC方案：甲氨蝶呤（30 mg/m2，第1天、15天、22天），长春新碱（3 mg/m2，第2天、15天、22天），多柔比星（30 mg/m2，第2天），顺铂（70 mg/m2，第2天），28天为一个周期，最多进行6个周期。MVAC方案ORR约为39%，OS约为12.5个月。
● GC方案：吉西他滨（1 000 mg/m2，第1天、8天），顺铂（70 mg/m2，第1天或第1天、2天分次给药），21天为一个周期，最多进行6个周期。GC方案OS约为13.8个月。
● 不良反应监测：含顺铂化疗应在用药后3～5天内复查血常规、肝肾功能，药物常见不良事件（AE）包括白细胞减少、血小板减少、肝功能损害与肾功能损害等，通过积极干预多数可以缓解，若出现CTC 3级及以上AE，应停药至AE恢复至1级或以下，并降低药物剂量梯度后恢复使用。
2）不适宜顺铂患者：目前认为不适宜使用顺铂的临床共识为至少存在下列一项：ECOG活动能力评分＞1分；肾小球滤过率（GFR）≤60 mL/min；≥2级的听力下降和周围神经损伤；NYHA心功能评分心力衰竭Ⅲ级及以上。对于顺铂不耐受患者，应进行肿瘤组织PD—L1表达免疫组化染色（笔者推荐22C3/SP263及以上PD—L1抗体染色，不推荐SP142）。
● PD—L1表达阳性：推荐一线免疫检查点抑制剂（ICB）治疗，目前FDA批准阿替唑单抗（PD—L1，1 200 mg，q3w）与帕博利珠单抗（PD—1，200 mg，q3w）用于顺铂不耐受且PD—L1表达阳性的转移性膀胱尿路上皮癌一线治疗，NMPA尚无药物批准。免疫检查点抑制剂应根据不同药物剂型说明书选用剂量与周期，直至肿瘤进展或不可耐受的毒性，毒副反应见免疫检查点抑制剂监测与管理章节。可选用卡铂或其他铂类、紫杉醇/多西他赛类化疗。
● PD—L1表达阴性：推荐选用卡铂或其他铂类，卡铂应用Calvert公式{卡铂剂量（mg）=所设定的AUC（每分钟mg/mL）×［肌酐清除率（mL/min）+ 25］，以AUC=5计算，第1天}，21天为一个周期，最多进行6个周期。对于不能耐受任何铂类化疗的患者，无论PD—L1是否处于阳性状态，推荐免疫检查点抑制剂治疗。可选用紫杉醇/多西他赛类化疗。
3）一线联合治疗：目前有部分研究提示一线联合治疗（化疗联合免疫）相比单纯化疗具有优势，但尚缺乏高循证医学等级证据。IMVigor110研究提示，免疫检查点抑制剂联合GC化疗相比单纯GC化疗PFS显著改善。笔者中心推荐对于PD—L1表达阳性的患者，应考虑行联合治疗。
4）维持治疗：研究表明，对于一线化疗获得疾病控制（CR/PR/SD）的患者，接受免疫检查点抑制剂的维持治疗，可以显著降低死亡风险。笔者推荐在充分沟通知情后，对于上述患者应推荐免疫维持治疗。
5）靶向治疗：目前尚无靶向药物批准用于mUBC一线治疗。FGFR抑制剂厄达替尼对于携带FGFR2、FGFR3突变或转位的肿瘤具有较好的效果，一线治疗临床研究正在进行中。抗体偶联药物（ADC）Enfortumab Vedotin在临床试验中与帕博利珠单抗联合显示出良好的一线治疗效果，有望获批。
（2）二线治疗方案(https://www.daowen.com)
1）免疫治疗
● 对于一线化疗失败的患者，推荐二线选择ICB治疗。目前FDA已批准阿替唑单抗、帕博利珠单抗、纳武单抗、度伐鲁单抗、阿维单抗用于二线治疗，国内特瑞普利单抗与替雷利珠单抗均已报NDA，其中替雷利珠单抗已获NMPA批准。
● ICB客观缓解率为20%～25%。PD—L1免疫组化阳性的患者反应率较高，但二线免疫治疗无须PD—L1预筛选，对于PD—L1阴性的患者，仍有10%～15%的客观缓解率。肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）是一种较敏感的生物标志物，TMB高的肿瘤对于免疫治疗敏感。基底亚型的肿瘤对免疫治疗敏感。
● 对于合并活动性自身免疫性疾病、控制不佳的活动性感染、器官移植或需要长期免疫抑制的患者，不推荐行免疫治疗。
● ICB不良反应发生率为10%～25%，严重不良反应发生率为3%～8%。常见不良反应为疲劳、皮肤瘙痒、腹泻、肝功能异常等。临床需要关注的严重不良反应包括间质性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肠炎和垂体炎等。对于接受免疫治疗的患者，推荐严密监测肺部、心肌与内分泌检查。对于明确的免疫相关不良反应（irAE）应及早激素干预，并多学科会诊，多数及时干预的irAE预后良好。
2）化疗：二线化疗可选择紫杉醇类与长春氟宁，后者在国内尚未上市。紫杉醇类包括紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇等。目前研究认为，在ICB不可及或不耐受的患者中，推荐给予二线化疗。紫杉醇类药物单药客观缓解率为9%～18%，不良反应为超敏反应、骨髓抑制、肝肾功能不全等。临床研究显示，白蛋白结合型紫杉醇联合ICB可以提高客观缓解率，可作为临床选择。
3）靶向治疗：对于携带FGFR2、FGFR3突变或转位的肿瘤，目前已有FGFR抑制剂厄达替尼获批，二线治疗客观缓解率为40%，不良反应主要为指甲毒性、皮肤毒性、高磷血症和眼毒性等。
4）ADC药物：Enfortumab Vedotin是一种针对Nectin4靶点的抗体偶联药物，已获FDA批准用于化疗失败的mUBC，二线治疗客观缓解率为40%～44%。
（3）三线治疗：目前无标准三线治疗，对于此类患者首选参加新药临床试验。可以考虑完善基因检测，寻找Off-label用药。目前HER—2、PPARP抑制剂、抗血管生成药物、ADC药物展现出了一定潜力。
（4）骨转移治疗：建议除常规抗肿瘤治疗外，加用唑来膦酸或地舒单抗，可以有效减少骨转移相关骨折事件发生率。
（5）组织学变异、非尿路上皮癌及罕见病理类型：对于神经内分泌分化或神经内分泌癌，推荐含顺铂化疗联合依托泊苷方案。对于尿路上皮癌合并组织学变异的患者，目前推荐按照尿路上皮癌进行治疗，但预后较单纯尿路上皮癌较差。对于鳞癌、腺癌及其他罕见组织学类型，尚无推荐药物，常规治疗效果较差，推荐此类患者参加新药临床试验。
2.手术治疗 姑息性手术主要是为了缓解晚期肿瘤症状。如反复肉眼血尿，或膀胱容量小、肿瘤浸润引起的严重尿频、尿急、尿痛，应及早做姑息性膀胱切除，或做输尿管腹壁造口或PCN尿流改道，改善症状。对于已出现梗阻性肾衰竭的患者，应急诊双侧PCN，及时解除梗阻，为后续治疗创造条件。
3.放疗 推荐对于局部不可切除的病灶进行根治性放疗，对于有临床症状的转移可以进行病灶姑息性放疗。研究提示，放疗后给予ICB药物可以提高治疗敏感性。目前推荐三维调强放疗。