·关键问题1　肝移植术后肝损伤的鉴别诊断有哪些？

肝移植术后，几乎每个患者的肝生化指标都会出现异常。在确定可能的原因时，发现肝生化异常的时间、幅度和背景疾病是重要的考虑因素。肝移植后肝损伤的常见病因包括：手术并发症、排斥反应、原疾病复发、感染、药物性肝损伤等（表8-1）。

表8-1　肝移植术后肝损伤的鉴别诊断

在肝移植术后早期，肝血管血栓形成或阻塞发生在约5%的患者中，可能表现为各种类型的肝生化检查异常，较常见的是转氨酶显著升高。肝脏和门静脉血管的多普勒检查是重要的初步检查手段，当高度怀疑肝动脉血管血栓形成时需要立即进行血管造影或手术探查。5%～25%的患者术后发生胆道并发症。胆汁泄漏最常发生在移植后的第一个月。表现从无症状到伴随胆红素升高和其他肝生化异常的严重腹痛不等。临床上显著的胆汁渗漏通常会产生腹水、败血症。疑似胆漏应通过CT、胆管造影等进行评估。约10%的患者在术后会出现一定程度的胆道狭窄。诊断依靠胆管造影，分为吻合口狭窄和非吻合口狭窄。非吻合口狭窄可为局灶性或弥漫性，类似于原发性硬化性胆管炎，通常是供体灌注不足的结果或原发病为原发性硬化性胆管炎的患者。(https://www.daowen.com)

供体和/或受者的潜伏或慢性感染的激活和恶化可以在术后的任何时间发生。细菌感染最常发生在移植后的短期内。真菌感染发生率高达10%，它们与严重的慢性病和病死率有关。念珠菌属是最常见的真菌感染源，常见于移植后的前6周。不太常见的感染包括曲霉菌病、隐球菌病和局部真菌病。病毒感染在移植后半年内的患者中很常见，常见的感染是巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒和EB病毒。

肝移植前的肝脏原发疾病可以在移植术后复发，如乙型和丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等。复发的时间变化很大，诊断标准与非移植患者大致相似。

排斥反应的诊断需要依靠组织病理学检查。大约1/4的患者会发生严重的急性细胞型排斥反应而需要治疗。最常见的是发生在移植术后90天内的早期急性排斥反应，不会对移植物或患者存活产生不利影响。慢性排斥反应通常与低体液免疫抑制水平有关，并与移植物存活率降低相关。急性和慢性排斥常呈现胆汁淤积的生化特征，但也可以表现为任何模式的生化异常。血清生化特征和免疫抑制药物水平都不能用于预测排斥反应的存在或严重程度，而主要依靠组织病理学检查。急性排斥反应的病理特征包括汇管区炎症（主要是活化的淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）、胆管损伤和门静脉或终末肝小静脉内皮炎。慢性排斥的组织学特征是肝小动脉闭塞和胆管消失。肝移植病理中还有一类少见的特殊类型的浆细胞丰富的排斥反应（又称新发自身免疫性肝炎，DAIH），是指在肝移植前没有自身免疫性肝炎的患者在肝移植术后出现自身免疫性肝炎样疾病。新发自身免疫性肝炎通常表现为伴有淋巴细胞和浆细胞丰富的门管区和门管周围炎，并常伴有自身抗体阳性和显著升高的IgG水平。在新发自身免疫性肝炎患者中，有约50%患者血清和组织内IgG4明显升高，称为IgG4相关新发自身免疫性肝炎。

本病例的肝损伤发生于移植术后13年，影像学表现不支持术后胆管并发症。乙型肝炎病原学检查不支持原疾病复发。患者无感染相关症状及体征，亦不考虑感染相关肝损伤。患者无新增药物及肝损伤药物服用史，药物性肝损伤依据不足。根据病史和辅助检查，首先考虑排异反应相关肝损伤。排异反应的诊断需依赖病理活检，在静脉使用大剂量糖皮质激素冲击治疗之前先获得肝穿刺病理至关重要。血清IgG4明显升高引领我们进一步加做了肝组织IgG4免疫组化，并最终得到了IgG4相关新发自身免疫性肝炎（又名浆细胞丰富的细胞排斥反应）的诊断。