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28　热射病导致急性肝衰竭

题记

热射病通常以神经系统损伤表现为主，同时可合并其他多个器官受损表现。急性肝衰竭是热射病的严重并发症，若不及时治疗，可导致死亡，在此分享1例热射病导致急性肝衰竭的病例，并讨论热射病致肝损伤的发病机制和治疗。

病史摘要

入院病史

患者，男性，12岁，于2021-10-12收住入院。

主诉

3天前晕厥1次伴高热半天，肝功能障碍2天。

现病史

患者3天前上午10时左右第一次参加学校长跑训练，当天气温34℃，患者穿着运动型长衣长裤跑步，约6 km后突然晕倒（约11时），表现为呼之不应，无四肢抽搐，无心跳，呼吸停止，无口唇发绀，半小时后苏醒，但仍胡言乱语，急送至当地医院。入院时查体：体温40℃，神志不清，谵妄，血压90/65 mmHg，呼吸21次/分，颈稍抵抗，浅表淋巴结未及肿大，口唇无发绀，气管居中，双肺呼吸音粗，心率145次/分，律齐，腹部平软，肝、脾肋下未及，四肢肌张力稍高。入院后体温升高时出现胡言乱语，体温下降后可正常交流。血常规：白细胞10.4×109/L，中性粒细胞27.5%，血小板44×109/L；凝血酶原时间国际标准化比值（INR）1.33；心电图窦性心动过速；血生化：肌酐159 μmol/L，谷草转氨酶36 U/L，肌酸磷酸激酶314 U/L，乳酸脱氢酶431 U/L。肺部及头颅CT未见异常。患者入院后予以补液、扩容、头孢曲松抗感染及营养支持等对症治疗后，当天复查血常规：白细胞16.77×109/L，中性粒细胞89.2%，血小板176×109/L；血生化：肌酐157 μmol/L，谷草转氨酶103 U/L，肌酸激酶2367 U/L，乳酸脱氢酶583 U/L；INR 2.13。予以保肝、输注血浆、人凝血酶原复合物等治疗后INR、转氨酶进行性升高。为进一步诊治，收住ICU。

既往史

平时体健，否认手术、外伤史；否认结核、肝炎等传染病接触史。

个人史

出生史：G1P1，足月剖宫产（脐带绕颈），出生无窒息抢救史，出生体重4500 g。

喂养史：生后母乳喂养，5个月添加辅食，现普食。

生长发育史：同正常同龄儿。

家族史

父母体健；弟弟，5岁，体健。父母否认近亲结婚，否认家族性传染病、遗传病史。

入院查体

体温36.3℃，脉搏71次/分，呼吸23次/分，血压119/58 mmHg，身高175 cm，体重75 kg，腹围79.5 cm，BMI 24.5 kg/m2。神志清，精神反应略淡漠，对答切题，未吸氧下经皮氧饱和度95%以上。双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，咽不红，颈软无抵抗，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，两肺未及干湿啰音，心音有力，律齐，未及病理性杂音，腹部平软，腹壁静脉无曲张，肝脾、肋下未及肿大，四肢活动正常，肌力正常，末梢循环可，神经系统查体未见异常。

入院诊断

热射病？急性肝功能衰竭；急性肾功能不全。

实验室检查

血常规：白细胞16.78×109/L，血红蛋白141 g/L，红细胞4.60×1012/L，中性粒细胞绝对值16.24×109/L，中性粒细胞96.7%，淋巴细胞1.8%，单核细胞1.4%，血小板67×109/L。

尿常规：黄色，红细胞镜检8～10/HP，白细胞镜检3～5/HP，蛋白质（+++），pH 7.0，葡萄糖：阴性，潜血（+++），酮体（±），尿胆原：阴性，胆红素：阴性，尿比重＞1.030。

血气分析：pH 7.394，PCO234.8 mmHg，PO2102 mmHg，HC21.2 mmol/L，BE-3.0 mmol/L，Cl-105 mmol/L，Lac 3.0 mmol/L，Na+134 mmol/L，K+4.6 mmol/L，Glu 7.5 mmol/L。

血生化：谷丙转氨酶5738 U/L，谷草转氨酶5182 U/L，总胆红素87.1 μmol/L/L，直接胆红素44.1 μmol/L，γ-谷氨酰转肽酶43.1 U/L，碱性磷酸酶654 U/L，总胆汁酸148μmol/L，白蛋白35.6 g/L，肌酐111 μmol/L，尿素氮5.9 mmol/L，淀粉酶40 U/L，尿酸492 μmol/L，葡萄糖7.38 mmol/L，肌酸磷酸激酶2347 U/L，乳酸脱氢酶4108 U/L，球蛋白23.7 g/L，甘油三酯0.29 mmol/L，总胆固醇2.32 mmol/L。血氨83.2 μmol/L。

凝血功能：D-二聚体＞20 mg/L，INR 7.22，活化部分凝血活酶时间59.7秒，凝血酶时间28.0秒，纤维蛋白原0.7 g/L，纤维蛋白（原）降解产物＞600 mg/L。

C反应蛋白＜8 mg/L；红细胞沉降率2 mm/h；降钙素原0.36 ng/mL（＜0.05 ng/mL）。铁蛋白＞2000 ng/mL。

肌红蛋白45.0 μg/L（10～46 μg/L），肌钙蛋白I 39.7 ng/L（1.5～19 ng/L）。N端-B型钠尿肽前体27.09 pg/mL（＜125 pg/mL）。

甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎抗体（-）；HIV、梅毒抗体（-）。

血毒物鉴定：未检出常见药物、杀虫剂及毒鼠强成分。

铜蓝蛋白：0.18g/L；24小时尿铜：173.7 μg。

血串联质谱：丙氨酸554 μmol/L（70～400 μmol/L），蛋氨酸88 μmol/L（10～80 μmol/L），苯丙氨酸426 μmol/L（25～120 μmol/L），脯氨酸1531 μmol/L（165～900 μmol/L），苏氨酸108 μmol/L（17～90 μmol/L），酪氨酸306 μmol/L（30～200 μmol/L），缬氨酸270 μmol/L（60～250 μmol/L）；提示多种氨基酸均升高，考虑继发改变可能。

尿串联质谱：乳酸显著升高，3-羟基异丁酸升高，柠檬酸明显升高，丙酮酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮明显升高；本次检测尿乳酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮均显著升高，伴3-羟基异丁酸、柠檬酸升高，余有机酸无明显异常，考虑能量代谢严重紊乱。

G试验、GM试验、内毒素（-）。

T-SPOT（-）；肥达试验（-）；抗链球菌溶血素（-）。

呼吸道病毒：甲流、乙流、合胞病毒、腺病毒（-）。

血CMV、EBV-DNA（-）；TORCH、微小病毒B19 IgM（-）；肠道病毒RNA（-）。(https://www.daowen.com)

自身抗体、自免肝抗体、抗心磷脂抗体（-）；类风湿因子（-）；Coombs试验（-）。

免疫球蛋白：IgG 13.4 g/L（6.09～12.85 g/L），IgA 2.87 g/L（0.52～2.16 g/L），IgM 1.02 g/L（0.67～2.01 g/L），IgE 2361.92 kU/L（＜100 kU/L），C30.38 g/L，C40.07 g/L，总补体活性＜10 U/mL（23～46 U/mL）。

细胞因子：白细胞介素-8114.9 pg/mL（≤21.4 pg/mL），余正常。

血栓弹力图：R（凝血因子/普通）5.1分钟（5～10分钟），K（纤维蛋白原水平）7.5分钟（1～3分钟），ANGLE（纤维蛋白原水平）33.1deg（53～72deg），LY30（%）0（0～8%），A 38.1 mm，EPL（血凝块溶解百分比）0（0～15%），CI（凝血综合指数）-6.9（-3～3）。

CA125、CA19-9、癌胚抗原和神经元特异性烯醇化酶均正常，甲胎蛋白9.31 ng/mL。

辅助检查

眼科会诊：未见K-F环表型。

骨髓穿刺：骨髓增生明显活跃，粒红比增高（4.86∶1）。

胸部X线片：两肺未见显著病变。

头颅MRI：双顶叶胶质增生灶可能，部分V-R间隙稍显著，双乳突少许积液。

肝脏MRI：未见明显异常。

肾脏MRI：右肾上极极小囊肿。

头颅CT：未见明显异常。

心电图：窦性心律，ST段改变（Ⅱ、Ⅲ、aVF稍压低）。

心脏彩超：心功能未见明显异常。

入院后诊疗经过及随访

根据患者发病前暴露于热环境中（当天气温34℃，患者穿着运动型长衣长裤），在跑步过程中晕倒，送至当地医院后，查体温40℃，伴有意识障碍，谵妄，血压下降，并伴有多器官功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），包括神经、肝脏、肾脏、心血管，故热射病诊断成立。该患者肝脏损害显著，入院后查凝血功能进行性加重，转氨酶显著升高，伴胆红素、血氨升高，急性肝衰竭诊断成立，治疗上予以监测生命体征，营养支持，维持循环、体液内环境稳定，预防感染，复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽保肝，熊去氧胆酸利胆，精氨酸、门冬氨酸鸟氨酸降血氨，先后进行了5次血液净化（10-13—10-18），同时甲泼尼龙抗炎（50 mg，每天1次，静脉滴注，之后逐渐减量）。10-25复查血生化：谷丙转氨酶213 U/L，谷草转氨酶49 U/L，γ-谷氨酰转肽酶199 U/L，总胆红素45 μmol/L，直接胆红素31 μmol/L，总胆汁酸96 μmol/L，肌酐49 μmol/L，血氨24 μmol/L，凝血功能INR 1.29。经治疗，患者病情平稳后，10-28进行了肝穿刺活检，病理提示肝细胞气球样变，少许空泡脂肪变性，可见点灶状坏死及嗜酸性变，中央静脉周围3区肝细胞呈区带性融合坏死脱失，继发出血及炎症细胞浸润，少数肝细胞及毛细胆管内轻度胆汁淤积，肝血窦内肝巨噬细胞增生，汇管区纤维组织增生，CK7/CK19染色显示胆小管数量减少，形态欠规则。考虑急性重症肝炎伴胆小管损伤、数量减少，少数肝细胞脂肪变及胆汁淤积，首先考虑灌注异常相关（图28-1）。

图28-1　肝穿刺病理

2021-10-29患者病情好转后出院，出院后继续口服熊去氧胆酸治疗，并在门诊定期随访。12-13复查血生化：谷丙转氨酶46 U/L，谷草转氨酶29 U/L，γ-谷氨酰转肽酶41 U/L，总胆红素13 μmol/L，直接胆红素5.6 μmol/L，总胆汁酸4 μmol/L，INR 1.02。

临床关键问题及处理

·关键问题1　热射病导致肝损伤的机制是什么？

热射病（heat stroke，HS）是由于暴露于热环境和/或剧烈运动所致的机体产热与散热失衡，以核心温度升高＞40℃和中枢神经系统异常为特征，如精神状态改变、抽搐或昏迷，并伴有多器官损害的危及生命的临床综合征。根据发病原因和易感人群的不同，热射病分为经典型热射病（classic heat stroke，CHS）和劳力型热射病（exertional heat stroke，EHS）。CHS主要由于被动暴露于热环境引起机体产热与散热失衡而发病，常见于年幼者、孕妇和年老体衰者，或者有慢性基础疾病或免疫功能受损的个体。EHS主要由于高强度体力活动引起机体产热和散热失衡而发病，常见于体质好的年轻人。根据本例患者的特点，考虑为EHS。目前认为热射病是源于热的直接细胞毒性和血管内皮损害引起的凝血和全身炎症反应之间的复杂的相互作用，进而导致单一器官损害或MODS。肝脏、中枢神经系统对核心温度变化最敏感。肝损伤是热射病常见的并发症，与直接热损伤及低血压、内脏供血再分配有关，是患者致死的直接原因之一，肝窦内皮细胞在热射病的病理生理过程中扮演重要角色，其既作为敏感的受损细胞，又作为效应细胞参与肝损伤。热射病发生后，肝脏血流量减少，同时由于并发弥散性血管内凝血，肝脏内形成广泛微血栓，使肝脏缺血缺氧，最终导致肝损伤。热射病肝损伤的病理特征是肝小叶中心变性和坏死伴实质损害，该患者病情进展迅速，实验室检查提示转氨酶、胆红素、血氨、凝血功能显著异常，临床上诊断急性肝衰竭，肝脏病理提示以中央静脉周围肝细胞损伤为主，肝脏灌注异常导致，符合典型热射病肝损伤的病理特点。

·关键问题2　热射病导致肝损伤如何治疗？

肝脏是热打击的前哨器官，发病数小时内即可出现肝损伤证据。该患者发病后肝功能急剧加重，病情进展迅速，早期即出现急性肝衰竭。治疗方面，目前尚无循证学证据证实有特效的保肝药物，最有效的措施仍是早期快速降温和支持治疗。对于病情轻者应卧床休息，吸氧，保持内环境的稳定，严密观察肝功能指标的变化。另外，治疗时应避免使用阿司匹林或对乙酰氨基酚，因为有可能对肝脏、肾脏造成损害，并使凝血功能异常加重。对于胆红素迅速升高且合并DIC的重症患者，应尽早行人工肝治疗。该患者病情危重，在支持治疗前提下，肝功能未见好转，在给予多次血液净化后病情逐渐好转。对于热射病导致的肝衰竭可以选择肝移植，目前的研究较少，应谨慎决定。

背景知识介绍

热射病以中枢神经系统功能障碍、MODS和核心体温急剧升高为特征。高温、高湿的气候因素和高强度体力活动是导致热射病最主要的危险因素。肝功能损伤是热射病的重要特征，最常见的临床表现为乏力、纳差和巩膜黄染。实验室检查表现为转氨酶、乳酸脱氢酶在发病后迅速升高，胆红素升高相对滞后。直接热损伤和热相关肝功能异常均会导致凝血功能障碍，合并DIC者约占45%，提示预后不良。尽快降温和器官功能保护是HS救治的核心。

专家点评

热射病多见于高气温下从事室外劳动或体育运动的人员，在儿童并不多见。本病主要表现为高热，包括急性肝衰竭的多系统损伤、易被误诊感染性疾病，闷热天气户外活动是本病重要的线索，同时临床上要积极完善检查排除其他疾病。热射病治疗的关键在于及早迅速降温，半小时内使体温降至39℃以下可提高生存率，其他治疗包括抗休克、血液净化、维持内环境的稳定、防治感染也十分重要，约60%患者可经对症及支持治疗好转，不留后遗症；热射病相关肝移植较罕见，目前尚无热射病相关肝衰竭行紧急肝移植的标准或特异性指征，临床医师应密切评估患者的病情变化，衡量肝移植的利与弊。

（李玉川　谢新宝　复旦大学附属儿科医院）

参·考·文·献

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