入院后诊疗经过及随访
患者因反复肝功能异常10年余、肝硬化原因待查入院。外院及入院后检查均提示铜蓝蛋白水平下降（0.12 g/L），故进一步完善肝豆状核变性相关检查：24小时尿铜含量测定无异常升高（第1次23 μg/24 h、第2次39 μg/24 h），眼科会诊K-F环阴性，患者无神经系统症状，无溶血的实验室证据。在缺少肝脏病理和基因检测的情况下，根据肝豆状核变性Leipzig诊断评分系统评分总分为1分（表11-1），肝豆状核变性诊断依据暂不充分，需进一步完善检查。
考虑到患者发病年龄较早，肝硬化原因不明，肝豆状核变性可能，其他遗传性肝病亦不能除外，基因检测作为精准诊断工具十分必要。于是予以完善全外显子基因测序。在等待基因检测结果的同时，完善肝脏病理检查。因患者凝血功能差、血小板减少，故未行经皮肝穿刺而是选择经颈静脉肝活检病理检查。肝穿刺病理结果示，肝小叶结构紊乱，部分纤维化，肝细胞缺失（部分区域肝细胞标志CK8/18染色阴性），小叶内散在点灶性坏死。汇管区扩大，少量淋巴细胞浸润，轻度界面炎，肝细胞气球样变性伴Mallory小体形成（HE×20）。CK7免疫组化提示小叶间胆管存在伴细胆管反应，肝细胞毛细胆管面表达CD10（图11-3）。特殊染色：地衣红染色阳性提示铜沉积可能，但罗丹宁染色呈阴性。诊断：慢性肝炎，G2S3-4。后续全外显子测序结果回报：ATP7B（NM_000053.4）Exonl 1：c.5857C＞T（p.R1953C）杂合突变；NOTCH2（NM_024408.4）Exon32：c.5857C＞T（p.R1953C）杂合突变（图11-4A）。完善肝脏病理和基因检测后，根据肝豆状核变性Leipzig诊断评分系统评分总分为2分（铜蓝蛋白1分，基因检测1分），不考虑肝豆状核变性诊断。
表11-1 肝豆状核变性Leipzig诊断评分系统
注：总分≥4分可以确诊；总分3分为疑似诊断，需进一步检查；总分≤2分基本不考虑诊断。
*如不能进行肝铜定量时采用；ULN，正常值上限。
图11-3 肝活检病理(https://www.daowen.com)
图11-4 A～D.基因检测相关结果
在基因检测结果中，发现了的NOTCH2基因突变。该基因与Alagille综合征高度相关。我们对改突变进行了功能分析和结构预测。用polyphen2及SIFT在线工具对p.Arg1953Cys行突变功能分析，均提示有害；行三维结构预测（图11-4D），提示半胱氨酸替代精氨酸后，侧链体积减少，提示可能有害。对患者直系家属行该基因的Sanger测序，结果提示患者母亲及弟弟该位点均为野生型（图11-4B、C）。患者父亲10年前因车祸去世，据患者家属叙述其父亲既往体健。除肝受累外，Alagille综合征可累及心脏、骨骼、眼睛和颜面等多系统和器官。我们注意到患者存在Alagille综合征相关的特殊面部特征，包括宽额头、球形鼻、尖下巴，整体呈倒三角形面容（图11-1A）。进一步完善骨骼检查提示蝴蝶椎（图11-5A、B），腰椎多发“许莫结节”（图11-5C），眼部检查、超声心动图未见明显异常。结合患者的临床表现和基因检测结果，最终诊断为Alagille综合征。
图11-5 胸腰椎影像学检查
A、B.蝴蝶椎；C.许莫结节
治疗上给予长期熊去氧胆酸口服改善胆汁淤积，定期输注人血白蛋白改善低蛋白血症等。目前患者一般情况稳定，肝功能较前好转（图11-1B、C）。