背景知识介绍

WD的致病基因为ATP7B，该基因变异可导致编码的铜转运P型ATP酶功能减退或丧失，影响铜跨膜转运，继而导致铜蓝蛋白合成减少和胆道铜排泄障碍，使过量的铜沉积在肝、大脑、肾脏、角膜等组织器官中，出现相应的临床表现。

WD的肝受损可从无症状的转氨酶轻度升高到ALF等不同程度的表现，其中ALF是其较为特殊的一种临床表现形式，相对罕见但极为严重。已知4%～36.5%儿童WD可以ALF为首发表现，其发生的平均年龄为13.4～15.5岁（最小4岁）；一般女孩多于男孩（2.3∶1～4∶1）。各个阶段的WD均有可能发生ALF，多数以首次起病方式出现，也可见于成功治疗后突然停药的患儿。WD-ALF的发病机制目前尚未完全明确，通常认为是慢性肝病基础上的肝急性坏死，大量的铜从坏死的肝细胞释放到血液循环中，血中铜显著增加进一步引起肝广泛受损。

儿童WD-ALF临床表现与其他原因引起的ALF表现类似，起病急骤，进展迅速，常在几天或几周内迅速恶化。前驱期临床表现个体差异大且无特异性，易被忽略，包括低热、疲劳乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛等；后病情迅速进展并出现重症肝炎的典型表现：黄疸进行性加重、凝血功能显著障碍、腹胀、腹水等。多数WD-ALF患儿伴有不同程度的溶血性贫血，比例高达58.3%～92%；部分可出现溶血危象，血红蛋白低至30～40 g/L；溶血性贫血还可加重WD-ALF的黄疸。病初WD-ALF可不伴有肝性脑病，快速进展可在数天内出现不同程度（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）的肝性脑病（50%～100%）；一旦出现肝性脑病提示预后差。近40%WD-ALF可合并快速进展性急性肾衰竭；部分患儿还可并发自发性腹膜炎、出血倾向（如消化道出血、鼻出血）等。WD-ALF多数无WD相关的神经系统症状。(https://www.daowen.com)

尽管WD-ALF起病突然，大部分WD-ALF发生在慢性肝病或肝硬化基础上，体格检查也可发现慢性肝病表现，包括肝大、脾大、腹水、双下肢水肿、肝掌、蜘蛛痣等，部分有颜面皮肤黝黑、皮肤瘀斑、出血点等。14%～88%（平均40%）儿童WD中可出现K-F环，在儿童WD-ALF中阳性率约为75%，高于其他肝表现WD儿童。

以ALF起病的WD实验室检查特征为总胆红素、间接胆红素、直接胆红素水平均显著上升；转氨酶正常范围或轻度至中度增加，AST水平常高于ALT；肝合成功能丧失，白蛋白水平降低，凝血功能显著恶化，PT显著延长且不能被维生素Ki纠正。伴发溶血时，血红蛋白可轻度、中度或重度降低，红细胞代偿性增生加速，网织红细胞增高，急性溶血发作时网织红细胞比例可高达30%以上，Coombs试验结果均阴性。Coombs试验阴性的溶血性贫血在WD-ALF中相对特异，通常被认为是血管内溶血，可出现血中或尿中游离血红蛋白升高，尿色呈茶色或酱油色。

目前儿童WD的诊断也采用国际上通用的Leipzig评分，但值得注意的是，以ALF起病时，铜蓝蛋白水平、24小时尿铜含量、神经系统症状、头颅影像学检查对WD诊断的特异性和敏感性均不是最佳的。在ALF中无论是WD还是其他病因，铜蓝蛋白波动均较大，其水平从低于正常到显著增加均有可能，已有多个研究提示在WD-ALF和非WD-ALF之间，铜蓝蛋白水平不存在显著差异；血清铜不能反映铜在组织中的水平，且在不同病因ALF、慢性胆汁淤积和铜中毒时其水平均增加，因此血清铜在WD诊断中并不可靠；尿铜显著增加是WD-ALF的一个重要特征，不同研究中均提示儿童WD-ALF 24小时尿铜含量均显著升高，但值得注意的是在以大量肝细胞坏死为特征的其他相关肝脏疾病中24小时尿铜也会显著增加，在WD-ALF和其他病因ALF中可能存在较大范围的重叠，另外WD-ALF有较大可能合并肾功能受损，尿量减少可影响尿液的收集和尿铜的测定。D-青霉胺激发试验在WD诊断中可发挥重要作用，但D-青霉胺可能导致血清铜水平进一步升高，故在ALF中不推荐行青霉胺激发试验。WD-ALF凝血功能显著异常，肝穿刺操作风险高，急性期临床上一般不行肝穿刺活检，大多数WD-ALF肝脏标本是在恢复期、肝移植废弃肝或尸体解剖时获得。肝铜含量在WD-ALF诊断中并不作为首选，一般在WD不能确诊时才考虑测定。目前基因检查仍较耗时，尚不能较好用于WD-ALF的早期快速识别和诊断。因此，目前表现为ALF的WD尚无单一的快速诊断指标，也无指标能较好地特异性诊断WD-ALF。