·关键问题1　如何诊断没有见过的罕见病？

（1）正确的临床思维：患者入院后首先考虑临床常见病，根据其恶心、呕吐、食欲减退、消瘦等消化系统表现，完善胃镜和消化道钡餐检查，重点排查胃肠道疾病。当围绕胃肠道疾病进行相关检查，但没有找到有力的病因诊断依据。进而抓住临床要点患者为青少年，肝体积明显增大，CT检查密度明显降低，提示重度“脂肪肝”再结合患者有肌无力和肌酶升高等明显肌肉损伤表现，从“一元论”的角度将两者联系到一起思考，寻找能用一种病因解释上述两种现象，即肝和肌肉两个方面临床表现的病因，从而考虑到了“脂质贮积病”。这类病可以出现内脏和肌肉共同受累，因此围绕脂质贮积病，开展相关检查，最终得以正确诊断。

（2）有的放矢的检查：在疑难疾病诊断中辅助检查应带有明确的目的性，努力发现直接证据，在检查过程中临床医师要主动与辅助检查科室沟通，提供详细的病史，并提出重点要观察的部位和想要发现的问题。在本例患者的诊断中，肝活检没有发现有利的证据，但能排除糖原贮积症、肝淀粉样变性、Wilson病、戈谢病等具有脂质贮积现象的疾病。缩小了病因诊断的思考范围。(https://www.daowen.com)

（3）精准诊断技术的应用：绝大多数的罕见病由基因或基因组变异所致。此外，感染、环境等非遗传因素也可导致罕见病。在临床工作中，首先应综合考虑患者的临床表型、家族史、生长发育史、孕产史、生活环境等因素，以鉴别患者是否为遗传性疾病。对于由遗传因素导致的罕见病，基因诊断是其确诊不可或缺的方法。通过对患者的核酸进行分析，可以判断患者是否有基因或基因组异常，在分子水平揭示病因。人类基因组变异包括单个核苷酸变异、拷贝数变异及染色体结构变异等。针对不同的变异类型有不同的检测技术，如高通量测序、Sanger测序、基因芯片、染色体核型分析、荧光原位杂交、多重连接探针扩增等。其中，高通量测序技术由于具有通量大、精度高、能同时分析拷贝数变异等优点，在罕见病诊断中的应用日益广泛。通过高通量测序技术，越来越多的罕见病找到了病因。本例患者就是通过全外显子基因测序确诊的。