10.5.3　在生物制药方面的应用——动物生物反应器

转基因动物制药是转基因动物的一个非常重要的用途，它能生产出具有医药价值的生物活性蛋白质药物。一般通过以下五种途径：①通过血液。1992年Swanson等制备了血液中含有人血红蛋白的转基因猪，这为从人以外的动物体获取珍贵的人血有效成分提供了一条新途径。②通过膀胱。1998年，Kerr等获得能在尿液中表达人类生长激素（GH）的转基因小鼠，含量高达0.5 g/L。③通过蚕茧。2003年，Tomita等将原骨胶原蛋白Ⅲ基因转入蚕体内获得成功，表明某些昆虫的茧可以作为生产外源蛋白的良好生物反应器。④通过鸡蛋清。利用鸡蛋清作为生物反应器，具有周期短、产量大的优势，因此逐步成为开发药用和营养蛋白的一种有效途径。2002年，Harvey等将β-内酰胺酶基因转入母鸡中，每年产蛋达330个，蛋清中含有约3.5 g外源蛋白。运用此技术，市场上将出现真正具有防心血管病、抗癌等效用的“营养蛋”“保健蛋”。⑤通过乳腺。早在1987年，Gordon等就建立了第一例乳腺生物反应器小鼠模型，成功地表达了人组织纤维酶原激活剂（tPA），对于溶解血栓有着显著的效果。此后，乳腺生物反应器作为一种全新生产模式，在生产高附加值蛋白方面有着广泛用途。

目前也有许多公司通过转基因动物乳腺生产治疗性抗体。2002年，美国的一家生物技术公司（TranXenoGen，Inc.）宣布，他们在转基因鸡蛋白中表达了可用于治疗的单克隆抗体，表达量为1.5 ng/mL。同年，Kuroiwa等敲除牛自身抗体基因，把包含人抗体基因重链和轻链的人工染色体整合到奶牛中，筛选得到具有人源化抗体的奶牛，通过检测发现表达有功能性的免疫球蛋白。用这种方法生产的治疗性抗体在治疗疾病方面具有积极的推动作用。牛初乳中的抗体类型主要为IgG，新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）作为IgG的转运工具，是决定牛奶中IgG含量的主要因素。利用FeRn转基因动物来生产高IgG含量的初乳化牛奶，为免疫疾病的治疗，如IgG转运（如新生儿免疫）、IgG水平调控（如自动免疫）等提供了一条全新的思路。

由此可以看出，转基因动物带来的不仅仅是一种全新的药物生产模式，极大地降低生物药品的成本和投资风险，而且还为人类社会带来了新的经济增长点。