针药结合治疗炎性痛的机制

外周敏化和中枢敏化是慢性疼痛的神经病理机制。炎性疼痛在外周水平的机制主要在于炎性反应介导的免疫反应和伤害性感受器痛觉敏化之间的相互作用。组织损伤和炎性反应介导神经免疫反应，并释放炎性介质（促炎因子包括IL-1、IL-6、TNF-α等，抗炎因子包括IL-4、IL-10、TNF-β等），这些因子并与伤害性感受器末端相应的受体结合，持续的炎性刺激可使伤害性感受器发生痛觉敏化。电针正是通过介导免疫细胞和伤害性感受器之间的相互作用，促进内源性阿片肽、腺苷等介导的抗炎性疼痛的作用，抑制免疫细胞释放的促炎因子。研究证实，针药并用一方面能抑制局部痛敏状态，降低局部促炎因子如IL-1β、IL-8含量，另一方面，能通过ERK-CREB信号途径减少伤害感受器辣椒素受体TRPV1的磷酸化，缓解机体对吗啡的耐受，从而减少其药物摄入，避免药物成瘾。二甲双胍是经典降糖药，其潜在的镇痛效应受到广泛关注，有研究提出二甲双胍可通过激活自噬缓解术后疼痛，亦可以通过激活AMPK抑制星形胶质细胞中c-Jun氨基末端激酶（JNK）来调节缝隙连接功能，进而改善骨癌痛，最新研究表明，针刺与二甲双胍联用可以提高痛阈，对炎症性疼痛模型小鼠发挥协同镇痛的效应。尽管腺苷作为一种内源性神经调质，调节多种病理、生理过程，全身或脊髓给予腺苷可有效抑制病理性疼痛，二甲双胍与电针协同镇痛作用，却与局部腺苷无关，参与协同镇痛过程的可能是穴位局部AMPK受体。

中枢敏化是慢性疼痛的神经病理机制之一，其结构基础是神经元突触可塑性发生改变，其中兴奋性递质谷氨酸（Glu）、P物质（SP）及脑源性神经营养因子（BDNF）对慢性炎性痛的形成和维持起着重要作用。芬太尼是临床上常见的阿片类镇痛药，属于μ受体激动剂，该类阿片受体以高浓度存在于脊髓背角、导水管周围灰质、蓝斑、延髓腹侧等感觉神经元的突触前膜，激活后可阻断电压门控的钙通道，抑制兴奋性神经递质Glu的释放并阻止传递，突触后神经元钾离子通道开放，引起超极化并降低神经元兴奋性。研究证实，完全弗氏佐剂（CFA）关节炎大鼠模型痛敏分数、脊髓（L4-6）谷氨酸含量和患侧腰髓背角SP、孤啡肽（OFQ）mRNA及脑源性神经营养因子（BDNF）mRNA表达明显增高，采用电针、鞘内注射芬太尼和鞘内注射芬太尼联合电针的干预方式，结果表明电针联合鞘内注射芬太尼在干预第三天就明显改善模型大鼠的痛敏，二者结合应用，不仅在时间上起效早于各个单独处理组，而且效果持久，提示针药之间存在着时间上的协同作用。对脊髓谷氨酸、P物质、孤啡肽（OFQ）及BDNF的改善也明显优于单用电针和单用芬太尼，说明鞘内注射芬太尼加强了电针的镇痛作用，针药合用减轻了慢性炎性痛所致的中枢敏化作用。

中枢存在着内源性下行痛觉调制通路，对来自皮肤、内脏及其他组织的伤害性刺激进行调制。中枢下行痛觉调制系统主要由中脑导水管周围灰质（PAG）、延髓头端腹内侧结构（RVM）和一部分中脑、脑桥背外侧被盖（如蓝斑核群等）神经元组成，其轴突经背外侧束下行对延髓和脊髓背角痛觉感受性信息的传入进行调节。下行痛觉调制系统包括下行抑制系统（descending inhibition）和下行易化系统（descending facilitation）。当伤害性刺激作用于机体，抑制系统和易化系统通过不同的机制同时被激活，共同调控脊髓背角神经元兴奋性，从而抑制或促进伤害性信息的传入。下行痛觉调制系统涉及众多的神经递质系统，如5-羟色胺（5-serotonin，5-HT）系统，去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）系统及阿片系统。对针刺镇痛的机理研究表明，针刺是通过调整机体内源性痛觉调制系统而起镇痛作用，内阿片肽、NE、5-HT等及其相应受体在针刺镇痛过程中起重要作用，药物与电针合用可以加强电针的镇痛效果，这些药物包括阿片受体激动剂、多巴胺受体抑制剂以及5-HT释放促进剂等。曲马多是一种“非典型”阿片类中枢镇痛药物，对术后伤口痛、神经痛等多种慢性疼痛均有镇痛作用。曲马多与阿片受体亲和力比吗啡低6000倍，但镇痛作用只比吗啡低5-10倍，提示曲马多具有其他作用机制。曲马多的非阿片镇痛机制主要是促进单胺类神经递质5-HT和NE的释放并抑制突触间隙5-HT和NE重吸收，从而起镇痛作用。曲马多和电针均是通过阿片肽系统和5-HT系统起作用，两者合用时曲马多能加强电针镇痛，从而达到更强的镇痛效果，cAMP-PKA信号转导系统可能介导这一过程。