药物依赖的形成机制

奖赏网络是由中脑多巴胺能神经元向边缘系统相关脑区的投射通路构成，刺激腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA），神经递质多巴胺（dopamine，DA）释放到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）和前额叶皮质等边缘脑区域，也是药物依赖的重要起始机制。现有研究证明，可卡因、酒精、尼古丁和阿片类等惯用依赖性物质皆能激活边缘脑区并产生欣快感。可卡因成瘾的经典途径是通过抑制多巴胺类神经元对递质的重摄取，使突触间隙的多巴胺含量增多，从而产生欣快感。尼古丁不仅能直接诱导DA神经元脉冲放电增加，还能通过抑制γ-氨基丁酸（GABA）和刺激谷氨酸兴奋输入，促进边缘区域DA的释放。酒精依赖受DA、GABA、5-HT和谷氨酸等神经递质的调控，特别的是酒精对GABA的调控方向受剂量大小决定，小剂量如尼古丁一样，发挥抑制GABA功能作用；长时间大量摄入酒精能显著抑制GABA受体的功能，待酒精失效后GABA受体的活性降低，DA的释放量变少，导致焦虑、失眠、震颤等戒断反应出现。

与其他药物直接诱导DA释放的依赖机制有异的是吗啡、海洛因、氢化吗啡、美沙酮和哌替啶等外源性的阿片类物质，优先与μ阿片受体（mu opioid receptor，MOR）结合，参与控制疼痛、成瘾及精神行为。MOR是一种在纹状体、海马、前额叶皮质、伏隔核等脑区广泛存在的G蛋白耦联受体，能抑制VTA内轴突末端囊泡中GABA释放和下调GABA神经元的抑制效应，上调DA能神经元活性，最终通过增加DA的释放介导情绪、精神和行为产生。另外，研究者在NAc中也观察到类似变化。

环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）相关信号通路介导了多数惯用依赖性药物的成瘾以及戒断症状，以可卡因的代偿性适应变化特征为例，cAMP/　磷酸激酶A（PKA）通路激活，CREB刺激NAc中强啡肽的分泌：强啡肽与VTA中κ-阿片受体结合后，负性调节VTA中多巴胺的运输，降低突触间隙多巴胺浓度，部分抑制可卡因产生的奖赏效应。