巨噬细胞糖代谢

代谢重编程是机体代谢发生异常的统称，涉及代谢相关酶、代谢产物、代谢途径等变化。巨噬细胞是AS斑块中的主要炎症细胞。最新研究发现脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞糖代谢重编程引发炎症反应在AS发生发展中发挥关键作用。由于巨噬细胞不能大量储存营养物质，只能从外界环境中大量摄取葡萄糖、氨基酸和脂肪酸才能维持自身的免疫应答。巨噬细胞增强营养物质摄入主要有两个目的：为活化的巨噬细胞提供合成三磷酸腺苷（ATP）的底物从而维持其活动，同时提供巨噬细胞增殖和活化合成大分子（RNA、DNA、蛋白质和细胞膜）的原材料。因此，启动代谢重编程是巨噬细胞应答外界刺激的关键步骤。

（一）巨噬细胞糖代谢重编程——-三羧酸循环（TCA）重置

LPS激活巨噬细胞后，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达增加，线粒体电子传递链部分靶蛋白的活性下降，从而抑制TCA和氧化磷酸化。尽管LPS激活巨噬细胞后氧化磷酸化受到抑制，但研究发现，TCA中间代谢产物琥珀酸（SA）、苹果酸和延胡索酸等却增加。SA可促进糖酵解影响线粒体ATP生成，并直接抑制脯氨酰羟化酶活化，进而提高缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）稳定性。HIF1-α表达增强可增加巨噬细胞白介素-1β（IL-1β）表达促进炎症反应，同时可以激活局部环境中的免疫细胞。杨关林教授团队前期研究发现健脾祛痰化瘀方可降低AS家兔血清和主动脉组织HIF-1α水平。SA主要来源于谷氨酰胺代谢，抑制α-酮戊二酸（α-KG）回补反应或γ-氨基丁酸（GABA）旁路可降低SA水平。

（二）巨噬细胞糖代谢重编程——磷酸戊糖途径（PPP）活化

LPS可活化巨噬细胞PPP，进而高表达PPP的关键酶-葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和核转录因子-κB（NF-κB）信号通路，引起胞内氧化应激和促炎性细胞因子的表达；使用化学抑制剂或小干扰RNA抑制G6PD表达可显著减少p38MAPK和NF-κB表达，减少IL-1β、白介素-6（IL-6）等炎症因子表达。美国哈佛大学Paul MRidker教授研究发现IL-1β单克隆抗体用于三期临床试验，可显著减少AS性疾病的发生。LPS诱导巨噬细胞炎症反应在AS发生发展中发挥关键作用，LPS激活巨噬细胞糖代谢重编程，引起TCA重置和PPP途径活化，产生炎症反应，并进一步激活其他免疫炎症细胞，放大斑块局部和机体的炎症反应，促进AS发生发展。