现代生物学基础之铁死亡

目前有研究证明铁死亡在心脑血管疾病的发生中发挥着重要作用。Baba等研究表明，铁死亡是心肌梗死区细胞死亡的重要原因，mTOR可通过调节ROS和铁的代谢来抑制成年小鼠心肌细胞的铁死亡过程。Li等研究发现，在心脏移植或心脏冠状动脉闭塞导致的再灌注损伤中，心肌细胞会发生铁死亡并释放炎症介质，激活TLR4/TRIF/I型IFN炎症信号通路，促进中性粒细胞与冠状动脉内皮细胞的黏附募集，加重心脏损伤；使用铁死亡抑制剂Fer-1后，可降低移植心脏中心肌细胞的肺动脉栓塞水平，减少心肌细胞铁死亡，缩小冠状动脉结扎诱导的心脏梗死面积，改善左室收缩功能并减少左室重构。Liu等研究表明，在压力超负荷介导的心力衰竭大鼠模型中伴随铁死亡的发生，葛根素可通过诱导铁蛋白FTH1和GPX4的生成以及降低ROS、NOX4的产生来抑制心肌细胞的铁死亡过程，改善大鼠模型的心脏功能。Zhang等发现ICH后24小时，脑组织中GPX4蛋白水平降低，通过Fer-1阻断铁死亡可改善脑损伤，因此GPX4可能通过介导铁死亡参与大鼠脑出血的继发性脑损伤，增加GPX4的表达可减轻ICH诱导的脑损伤。Xie等发现，铁死亡参与了创伤性脑出血的损伤过程，创伤性脑出血的发生会导致铁沉积，GPXs活性降低和ROS的积累；使用黄芩素和脑室注射Fer-1均可显著减轻组织损伤，改善大脑的认知功能。

现代医学研究认为，AS的发病机制涉及多种危险因素和复杂事件，主要是由于长期的血脂异常导致LDL尤其是被修饰的LDL等沉积于血管内膜，导致血管通透性改变，发生氧化应激反应，尤其是低氧因子作用下，通过氧化损伤导致各种急慢性炎性反应。ROS是线粒体进行能量代谢过程中形成的氧自由基以及衍生的氧化产物的统称，其比氧气具有化学活性，在动脉内皮损伤中发挥关键作用，包括引起内皮功能障碍、LDL氧化以及激活炎性反应。在ROS对血管内膜损伤过程中，会产生大量的不饱和脂肪酸代谢产物MDA，MDA为具有较强毒性的脂质自由基，能够进一步加剧内膜损伤，SOD则是清除氧自由基重要的金属抗氧化酶，SOD能够催化ROS产生歧化反应，从而清除氧自由基以减少对血管内膜的损伤。细胞内沉积的脂质过氧化主要是由GPX4将其还原为相应的醇或水，GSH是一种能够清除脂类氢过氧化物的抗氧化酶，GSH在GPX4的催化作用下，具有较强的抗氧化和清除脂质过氧化物的作用，而GSH的过度消耗则会导致GPX4不能催化GSH还原过氧化物，而加重氧化应激导致铁死亡的发生。胱氨酸主要用于细胞内GSH合成，而胱氨酸主要是由胱氨酸/谷氨酸反转运体系统中的轻链亚基（SLC7A11）将其从细胞外转运到细胞内，同时能够将细胞内的谷氨酸转移至细胞外，如果SLC7A11表达被抑制则会导致胱氨酸摄取不足，直接导致GSH合成减少，加剧氧化损伤并促进铁死亡形成，而细胞肿瘤抗原（p53）亦是SLC7A11重要的上游基因，能够直接抑制SLC7A11的表达，同时能够激活前列腺素G/H合酶2（PTGS2）表达，导致还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1（NOX1）介导的脂质过氧化水平升高，增加ROS反应进而导致细胞发生铁死亡。杨关林教授团队在以氧化损伤诱导的铁死亡为切入点深入探讨痰瘀论治AS的理论内涵时发现，以健脾化痰、活血祛瘀为治法的二陈汤合桃红四物汤能够增加AS小鼠血清SOD和GSH水平，降低MDA水平，表明二陈汤合桃红四物汤能够改善AS小鼠氧化损伤水平，同时也检测了氧化损伤过程中与氧化自由基含量及氧化应激密切相关的基因NOX1、PTGS2 mRNA和COX2蛋白表达水平，发现二陈汤合桃红四物汤能够降低NOX1、PTGS2 mRNA和COX2蛋白表达水平，再次证明二陈汤合桃红四物汤能够改善AS小鼠氧化应激反应。为了证明本研究中氧化应激诱导了铁死亡的发生，本研究还检测了小鼠主动脉FTH1蛋白表达水平，FTH1具有铁氧化酶活性，可调控储存铁离子，对维持铁的稳态并将铁传递到细胞中发挥重要作用。FTH1 mRNA表达减少与铁死亡发生密切相关，最近研究发现，自噬增加可降解铁蛋白FTH1的表达从而增加铁水平，导致芬顿反应而发生氧化损伤。RT-PCR检测各组小鼠主动脉p53、SLC7A11、GPX4 mRNASA水平显示，二陈汤合桃红四物汤能够抑制p53 mRNA表达，同时增加SLC7A11、GPX4 mRNA水平。因此得出结论，二陈汤合桃红四物汤能明显改善情况，其机制可能与调控p53/SLC7A11介导的氧化损伤及抑制细胞铁死亡有关。