冠心病相关细胞凋亡

CHD发生发展与血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞以及心肌细胞等的凋亡失衡密切相关，且冠状动脉病变的严重程度与细胞凋亡呈正相关。其中，内皮损伤和细胞凋亡是始动因素；血管平滑肌细胞过度增殖和迁移、巨噬细胞凋亡是发展因素；心肌细胞凋亡则是心肌缺血缺氧损伤的表现。

（一）血管内皮细胞凋亡增加

血管内皮细胞是构成冠状动脉内壁的主要细胞，具有吞噬和分泌功能，参与冠状动脉和心脏多种生理和病理过程。临床上，多种原因诱导的血管内皮细胞损伤是触发冠状AS形成的首动因素；同时，内皮细胞过度凋亡能诱导斑块侵蚀，内膜下胶原直接与血流接触，从而增加非斑块破裂性血栓事件的风险。研究显示，CHD血瘀证患者存在凋亡相关转录因子Bcl-2的差异表达。而对于早发CHD患者，其血管内皮细胞凋亡数目明显增加，可能与HDL含量降低有关；进一步实验证实，低水平HDL能升高ROS含量，激活Caspase-3、Caspase-9活性，进而促进人脐静脉内皮细胞凋亡。而在ox-LDL诱导的血管内皮损伤中，下调的张力蛋白同源基因和激活的信号转导和STAT3信号通路介导了细胞增殖抑制和凋亡促进过程。此外，lncRNA牛磺酸上调基因1（TUG1）在CHD患者中表达上调，当敲低lncRNA TUG1表达时，内皮细胞凋亡数目减少，且IL-8含量降低，表明lncRNA TUG1通过调节细胞凋亡和炎性因子，参与CHD发生发展。

（二）血管平滑肌细胞和巨噬细胞凋亡失衡

血管平滑肌细胞构成冠状动脉血管壁的肌层部分，在冠状AS的病理状态下，平滑肌细胞增生，合成并分泌胶原纤维蛋白，促进管腔狭窄和管壁硬化。巨噬细胞为具有吞噬作用的免疫调节细胞，吞噬LDL后形成泡沫细胞，促进脂质斑块的形成。研究发现，死亡受体5（DR5）及其配体TRAIL主要表达于平滑肌细胞和巨噬细胞中，其浓度越高，冠状动脉病变的程度越重。而在冠状AS组织中，Bax、死亡相关蛋白激酶（DAPK）和瞬时受体电位通道5（TRPC5）等凋亡相关基因表达异常是造成细胞凋亡失衡的重要原因。其中，TRPC5出现异常高表达，当降低TRPC5水平时，ox-LDL诱导的巨噬细胞增殖抑制和凋亡促进作用被抑制，其潜在的调节机制为减少Caspase-3表达和Akt信号通路。由此可见，死亡受体介导的凋亡是血管平滑肌细胞和巨噬细胞异常凋亡的主要途径。

（三）心肌细胞凋亡增加

心肌细胞是心脏发挥正常舒缩功能和电活动的载体，其细胞凋亡参与心肌缺血缺氧损伤的病理过程。研究发现，在CHD猝死早期或轻度缺血状态下，细胞凋亡可能为心肌细胞死亡的主要方式，其受Bax和Bcl-2蛋白表达的影响。当Bax/Bcl-2表达失衡时，线粒体途径被激活，促进了心肌细胞凋亡。另有研究报道，心肌缺氧能通过促进Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）和Rho相关蛋白激酶2（ROCK2）基因表达，进而激活Caspase-3和p-PI3K介导的凋亡途径。当ROCK1和ROCK2表达沉默时，由缺氧诱导的大鼠心肌细胞增殖减弱及凋亡增强得到一定改善。同时，在CHD猝死心肌组织中，程序性细胞死亡因子4（PDCD4）表达上调能促使细胞过度凋亡，细胞间连接过度破坏和端粒酶表达增强。因此，心肌缺血缺氧能诱导多种凋亡相关因子和炎性因子表达，从而促进心肌细胞出现异常凋亡。