炎症相关信号通路与AS
（一）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是存在于细胞表面的一种信号物质，多种刺激（如神经递质、细胞因子、内毒素及血液剪切力等）能够激活MAPK，其中细胞外信号调节激酶（ERK）1/2通常被有丝分裂原激活，而p38和Jun氨基末端激酶（JNK）大多被细胞应激或细胞因子生成的信号激活，最终将活化的激酶易位至细胞核，多种靶标磷酸化，引发细胞产生相应变化。MAPK信号通路级联的3个主要臂是ERK1-7、JNK1-3和p38。其中，p38家族的4个成员（p38-α、p38-β、p38-γ和p38-δ）在AS的泡沫细胞形成中发挥重要作用，p38-α和p38-β亚型被蛋白激酶MKK3和MKK6激活，发挥应对炎性细胞因子、生长因子和应激环境等刺激的作用。通过刺激ERK1/2、p38-α和p38-β可上调关键的炎性转录因子，如NF-κB、信号传导与转录激活因子（STAT）-1和STAT-3，同时，激活p38-α会使TNF-α、IL-1等炎性因子的表达量增加，这些分子在促AS发展的各阶段均发挥十分重要的作用。
（二）NF-κB
NF-κB存在于大多数细胞类型的细胞质中，参与调节细胞活性，如炎症和免疫应答，细胞生长、分化和增殖，是一种普遍存在于真核细胞中的多效性转录调节因子。NF-κB参与AS病理过程的可能机制：①调节泡沫细胞形成：泡沫细胞形成是AS早期病理发展过程的关键事件，越来越多的证据表明，NF-κB具有促进泡沫细胞形成的效应，从而增加AS斑块面积。②介导炎性反应及相关分子表达：NF-κB信号可调控多种炎症反应和免疫应答的相关基因表达，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和黏附分子等，从而影响局部或全身性炎症反应，其中，TNF-α和IL-1β既是NF-κB信号通路激活后的下游产物，也可以诱导激活NF-κB通路；NF-κB激活黏附分子（如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和选择素蛋白等）的过度表达，增加炎症期间单核细胞的附着能力，提高单核细胞从血管募集至局部病变血管壁的概率；研究显示，替代激活NF-κB元件基因p100缺失的小鼠，其胸腺发育正常，但可抑制调节性T细胞的表达，抑制NF-κB的激活，还可以减少巨噬细胞极化为M1型促炎巨噬细胞的数量，防止AS发展全程中的过度炎症反应进一步加重。③促进血管平滑肌细胞增殖和转移：在冠状动脉平滑肌细胞中，TNF-α激活的NF-κB迁移至细胞核并发挥转录活性，介导平滑肌细胞大量增殖并转移至局部病灶。④NF-κB会损伤内皮细胞、加重动脉血管钙化、促进血小板形成和破裂等。
（三）Toll样受体4（TLR4）
TLR4对于炎症和脂质积聚的激活起着重要作用，与AS斑块的进展和脆弱性关系密切，其参与AS形成过程的可能机制有：①介导炎症反应：TLR4可以激活NF-κB产生促炎细胞因子；诱导白细胞募集于主动脉平滑肌细胞中，并增加促炎性细胞因子的表达量，如单核细胞趋化因子、IL-1α和IL-6的释放；ox-LDL通过尿激酶受体与CD36及TLR4反应，可增强血管平滑肌细胞的炎症反应。②调节三磷酸结合盒转运体G1（ABCG1）分子：ABCG1是抑制炎症和细胞脂质蓄积于血管平滑肌细胞的关键基因，TLR4通过PPARγ下调ABCG1表达。③促进泡沫细胞形成：TLR通过与内外源性配体结合而激活，在高血脂微环境中，ox-LDL诱导的TLR4及酪氨酸激酶依赖的胞饮作用增强，导致病灶处的单核-巨噬细胞内大量脂质堆积，从而导致AS中泡沫细胞含量增加，进一步加剧AS的病理过程。④影响血管功能及重构和动脉粥样斑块的稳定性，从而影响疾病的发生和发展。
（四）Janus激酶/STAT（JAK/STAT）
JAK信号转导子和STAT转录激活子是多种细胞因子和生长因子在细胞内传递信号的共同途径，JAK激酶（JAK1、JAK2、JAK3）和酪氨酸激酶可激活细胞因子的通路，从而参与机体免疫反应、血管细胞迁移增殖和凋亡等多种生物学活动，同时也是调节AS启动和进展的重要信号通路。JAK/STAT信号通路通过增强和延长可使巨噬细胞向促炎症表型分化，并分泌大量的促炎细胞因子，如IL-6和血管细胞黏附分子-1等。在AS模型小鼠中，当p-STAT3水平升高时，血浆和主动脉组织中的IL-6和TNF-α水平明显升高，STAT1和STAT3的持续磷酸化会加重AS病变发展。此外，IL-12则可激活STAT4，继而促使T细胞分化为T辅助（Th）1表型，后者分泌大量的干扰素和TNF-α，介导巨噬细胞的活化，并促进AS的发展和斑块的扩大。但是，IL-4可以激活STAT6促进Th2细胞的分化，而Th2细胞具有抗AS活性。
（五）Notch信号通路
研究显示，巨噬细胞的Notch活化情况在一定程度上可影响AS的进展。配体DLL-4结合Notch信号受体，不仅可以促分化为M1促炎表型巨噬细胞，还可抑制M2抗炎表型巨噬细胞的分化。Notch信号与巨噬细胞是相互促进的，巨噬细胞释放炎症介质并激活Notch信号通路，使Notch受体、配体表达增多；反过来，Notch通路的激活促进巨噬细胞合成分泌更多的炎性因子，如基质金属蛋白酶等加重炎症反应。Notch信号与巨噬细胞的相互作用被认为是由Toll样受体介导的，Toll样受体是固有免疫与适应性免疫之间的桥梁，而NF-κB通路则是Toll样受体与Notch的交集通路，脂多糖等Toll样受体激动剂引起的巨噬细胞Notch1表达上调，是通过激活NF-κB信号通路实现的。内源性配体如ox-LDL，与Toll样受体结合会激活细胞间NF-κB信号通路，产生一系列促炎分子和促AS因子。
（六）磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）
Akt也称PKB，是PI3K最关键的效应因子，由3种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt1-3）组成，PI3K被激活后将信号传至下游分子Akt和哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR），参与细胞多重生物学过程。PI3K/Akt信号通路参与巨噬细胞极化过程，促进巨噬细胞分化为M1型，加速AS发展进程。