AS与血管周围脂肪组织

PVAT因其特殊的解剖位置，引起学者们的关注，与AS病变的严重程度密切相关，因而被认为是新的危险标志。PVAT随着伴行血管的不同，脂肪成分及功能也存在差异。脂肪组织主要分为白色脂肪组织（WAT）及棕色脂肪组织（BAT），大血管周围PVAT兼有WAT及BAT特征，阻力血管外周脂肪主要是WAT。WAT细胞内可见单个较大脂滴，生理功能是以脂肪形式储存能量。BAT细胞内可见多个较小脂滴，此外细胞内含有大量的线粒体，主要功能是消耗脂肪并发挥非颤抖产热作用。BAT有两种类型，肩胛间区的BAT为经典BAT，而其他部位的BAT为米色脂肪组织。米色脂肪组织的功能及形态类似于BAT，被称为棕色化的脂肪组织，但细胞来源与BAT不同，米色脂肪细胞来源于白色脂肪细胞前体或成熟白色脂肪细胞。胸主动脉周围PVAT中主要为米色脂肪组织，腹主动脉周围PVAT中兼有WAT以及米色脂肪组织。解偶联蛋白1（UCP1）是米色脂肪的表达特异性基因，可用于区分WAT和米色脂肪组织。

PVAT细胞分化过程及相关调控机制已经成为研究脂肪沉积的核心。多项研究证实高脂饮食可导致PVAT的体积增大，这与脂肪细胞的增多以及脂肪细胞体积的增大相关，而脂肪细胞数目的增多主要依靠脂肪前体细胞的分化增殖。白色脂肪细胞前体可分化为成熟WAT细胞，也可分化为米色脂肪细胞，当PVAT细胞过度分化时脂肪细胞体积增加或脂肪细胞数目增多，血管周围脂肪沉积加重，并促进PVAT中脂肪细胞向WAT细胞分化，并抑制米色脂肪细胞的形成，使得米色脂肪细胞减少，WAT细胞增多，PVAT细胞成分和分子特性改变，导致血管保护性脂肪源性舒张因子以及抗炎性脂肪因子脂联素产生减少和促炎性因子如抵抗素、瘦素，细胞因子IL-6、TNF-α等产生增加。PVAT细胞分泌的各种脂肪细胞因子可通过旁分泌效应，以“由外而内”的方式浸润进入血管内膜，使与之毗邻的血管发生病变，造成血管功能障碍，血管内脂肪组织过度沉积，引起AS的发生发展并加重斑块的不稳定性，是发生AS的独立危险因素。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）有PPARγ1和PPARγ2两种亚型，在脂肪细胞分化的过程中起着重要的开关作用，是脂肪组织生长发育的主要调控及转录因子。几乎所有前体脂肪细胞特异的基因在脂肪细胞终末分化时都受到PPARγ的调控，同时PPARγ也可作为脂肪细胞分化的标志基因。PVAT细胞分化是血管周围脂肪间充质干细胞在各种因素的作用下，经过脂肪母细胞、前体脂肪细胞和不成熟的脂肪细胞3个阶段后，逐渐分化形成成熟的脂肪细胞过程。在此过程中，PPARγ可以与视黄醇类X受体（RXRα）形成异源二聚体，该异源二聚体结合到下游靶基因启动子区过氧化物酶体增值物元件（PP RE）上，诱导其表达，调控靶基因的转录，PPARγ又能够与CCAAT增强子结合蛋白α（C/EBPα）相互诱导彼此的表达，并形成正反馈通路，维持两者的高水平表达，从而对脂肪细胞分化过程进行调控。

现在越来越多的miRNA被发现参与到脂肪细胞的分化调控过程，其中，miRNA-27作为重要的调控因子，在脂肪细胞分化过程中发挥至关重要的作用。miRNA-27家族包括miRNA-27a和miRNA-27b两个亚型，两者来源于不同的转录体，决定了功能的相互独立性。有研究通过复制冠脉AS巴马小型猪模型，应用二代测序的方法对血清的MicroRNA进行了生物信息学分析，筛选中发现差异表达的miRNA-27。在探索靶向于过氧化体增殖物激活型受体PPARγ的miRNA研究中，利用Cytoscape及其插件构建miRNA与PPARγ的作用网络，筛选出靶向PPARγ的关键miRNA，通过生物信息学分析发现，miRNA-27对PPARγ的调控作用较强。更有大量研究表明，miRNA-27a和miRNA-27b可靶向调控PPARγ。脂肪细胞的分化程度越高，miRNA-27的表达量越低，过表达的miRNA-27结合PPARγ可抑制脂肪细胞分化。miRNA-27可通过下调PPARγ的表达进而抑制脂肪细胞的分化。