影响血管内皮细胞功能障碍相关因子

AS过程开始于血管内皮细胞功能障碍。大多数心脑血管疾病的发病介质可激活内皮细胞，导致趋化因子、细胞因子、黏附分子和其他促炎因子表达显著增加。血管内皮细胞损伤、内皮功能障碍是AS的起始环节，其参与AS的启动和进展过程。内皮功能障碍及形态学损伤引起白细胞-内皮细胞黏附、血管收缩、血小板聚集、氧化应激、平滑肌增殖及血栓形成。

内皮细胞通过释放舒血管因子降低血管通透性，近年来研究证明NO是内皮细胞重要的舒血管因子。NO在扩张血管，抑制血小板黏附、聚集，抑制白细胞-内皮细胞黏附和平滑肌细胞增殖等方面发挥重要作用。NO通过环磷酸鸟苷介导使内皮细胞Ca2+减少，达到调节血管张力的目的。有研究表明，NO合成减少、生物利用度降低、NO通路功能障碍等参与AS的发病过程。

内皮素（ET）不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，在维持基础血管张力与心血管系统稳态发挥重要作用。ET是迄今所知最强的缩血管物质，NO是最重要的舒血管因子，两者认为是反映血管内皮功能的代表性指标。相关研究表明，促进损伤细胞NO分泌，抑制ET分泌，能维持血管收缩和舒张的平衡，提高各种抗氧化剂在体内活性，进而上调体内抗氧化系统的活性，清除过多自由基，降低细胞凋亡率，最终达到保护血管内皮细胞目的。

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）由内皮细胞将血液中的血管紧张素Ⅰ转化而来，参与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）组成。AngⅡ与血管紧张素1受体相结合，激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶，从而产生活性氧，尤其是超氧阴离子。这些物质将NF-κB信号通路激活，诱导促炎性介质如iNOS、ICAM、TNF-α和其他趋化因子。因此AngⅡ及其产物是重要的细胞机制，在诱导血管壁损伤中起主要作用，引起氧化应激和血管炎症，导致血管内皮细胞功能障碍，并与AS发展有关。

血管内皮细胞损伤后，可分泌多种黏附分子，如VCAM-1、连接黏附分子（JAMs）、血小板-内皮细胞黏附分子-1等，均属于免疫球蛋白超家族，这些物质可趋化单核细胞及T淋巴细胞黏附于血管内皮。动脉硬化发生早期，白细胞黏附、聚集是一个重要环节，正常的血管内皮不与白细胞发生黏附，但在血管硬化部位白细胞黏附于内膜表面，并穿透内皮细胞间连接进入到内膜，内皮细胞表面表达的黏附分子参与白细胞进入内膜的过程。

血管内皮生长因子（VEGF）是由Ferrara和Henze首先在体外牛垂体滤泡细胞培养分离出的一种血管调节物质。VEGF是由两个相同多肽链以二硫键组成的同源二聚体糖蛋白，由内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞分泌产生，它能作用于内皮细胞，促进细胞有丝分裂进而引起血管新生，具有较强的特异性。VEGF具有增强血管通透性作用。当发生AS时，血管内皮细胞VEGF的表达会增加，诱导新生血管形成，血管壁的厚度就会增加，进一步促进AS的发展。

前列环素（PGI2）主要由血管内皮细胞产生，是血管平滑肌舒张剂和血小板聚集抑制剂，它是花生四烯酸的代谢产物，其半衰期短，是一种在局部起作用的不稳定活性物质。PGI2降解后形成稳定的6-酮-前列腺素，因此，临床上常通过6-酮-前列腺素反映PGI2的水平。PGI2是血栓素的对抗剂，通过激活腺苷酸环化酶，使血小板前列醇内cAMP含量增高，从而导致血管舒张反应、抑制炎症介质释放、拮抗血栓烷A2（TXA2）的缩血管和血小板聚集作用。生理状态下，PGI2和TXA2处于动态平衡，共同维持血管的正常生理功能。内皮功能障碍，PGI2和TXA2之间的平衡打破，引起血小板聚集、炎症介质增加，发生一系列病理反应，加速AS进展。