内分泌学检查
妇女不孕由内分泌疾病所致时常伴有HPO 轴、 甲状腺轴、 肾上腺轴功能失调和激素分泌异常。 在女性不孕症的诊治过程中, 主要测定的激素有促卵泡刺激素(FSH)、 促黄体生成素(LH)、 催乳素(PRL)、 雌二醇(E2)、 孕酮(P)、 睾酮(T)、 人绒毛膜促性腺激素(HCG)、 尿17 -羟类固醇和17 -酮类固醇等。 激素测定的主要目的一方面寻找不育、 闭经或内分泌失调的病因, 另一方面监测卵泡发育、 排卵及治疗效果。 激素水平随卵泡发育在整个月经周期中呈现周期性变化。 通常在月经周期2 ～3 日取血测定基础值, 月经周期第22日, 取血测定雌二醇及孕激素, 了解排卵及黄体功能。 血中的激素水平很低,常用的测定方法有免疫化学发光法、 放射免疫测定法和酶联免疫吸附试验测定法。 未来的发展趋势是使用无放射性核素的免疫分析系统。
激素测定和激素功能试验有助于诊断病因和病变部位。 激素测定常采用放射免疫法, 它具有灵敏度高、 特异性强、 精确度高、 放射性核素不进入人体等特点。
(一)垂体促性腺激素测定
FSH 和LH 是腺垂体分泌的促性腺激素, 均为糖蛋白, 在血中与α2 和β球蛋白结合。 两种激素的分泌受下丘脑GnRH 和雌、 孕激素的调节。 在育龄期妇女中这些激素随月经周期出现周期性变化。 FSH 的生理作用主要是促卵泡成熟及分泌雌激素。 LH 的生理作用主要是促进女性排卵和黄体生成, 以促进黄体分泌孕激素和雌激素。
垂体促性腺激素的水平除了反映垂体的功能外, 还反映卵巢的储备能力。FSH 受下丘脑促性腺释放激素控制, 由腺垂体嗜碱性细胞分泌, 主要功能为促进卵泡的发育和性腺组织的维持。 其正常基础值为5 ～15 IU/L, 排卵前峰值为基础值的2 倍以上。 原发性闭经、 先天性性腺发育不全、 卵巢功能早衰、 早期腺垂体功能亢进、 促排卵治疗均有明显升高。 口服避孕药、 性激素治疗、 席汉综合征、 下丘脑—垂体肿瘤、 单纯性FSH 分泌缺陷、 垂体手术或放疗后等,FSH 均下降。 LH 是垂体前叶分泌的一种糖蛋白激素, 其主要功能为促进排卵、促进黄体形成和孕激素的合成。 未孕妇女血清中含有微量LH, 在排卵期形成一个峰值, 然后下降。 LH 在未孕妇女血清中含有微量, 其正常基础值为5 ～15 IU/L, 排卵前急速上升, 出现峰值, 可升高至2 ～3 倍。 LH 增高见于原发性卵巢病变, 如多囊卵巢综合征、 卵巢功能早衰、 绝经期妇女。 LH 下降见于下丘脑垂体病变如席汉综合征。
1. 测定LH 峰值
可以估计排卵时间及了解排卵情况, 卵泡早期, LH 处于较低水平, 至排卵前达到高峰, LH 峰值可以达到40 ～200 IU/L, 约97%的排卵发生在LH 峰值后的24 h 以内。 一般尿LH 峰比血LH 峰晚出现3 ～6 h, 国内多采用测定尿LH 峰来推测排卵时间, 排卵一般发生在尿LH 峰出现后12 ～24 h (即LH 开始升高后24 ～36 h)。
2. 预测卵巢储备功能
基础FSH>20 IU/L, 提示卵巢储备能力下降。
3. 测定LH/FSH 比值
如果LH/FSH>3 表明LH 呈高值, FSH 处于低水平, 有助于诊断多囊卵巢综合征。
(二)雌激素测定
雌激素主要由卵巢、 胎盘分泌, 少量由肾上腺产生。 雌激素(E)可分为雌酮(E1)、 雌二醇(E2)及雌三醇(E3)。 雌激素中以E2 活性最强, 是卵巢产生的主要激素之一, 对维持女性生殖功能、 维持正常月经周期及女性第二性征有重要作用, E2 分泌量反映了卵巢的功能。 在正常月经周期中, E2 随卵巢内分泌的周期性变化而波动, 血清17 -β 雌二醇有两个峰, 即排卵峰和黄体峰。 一般用放射免疫测定。 卵泡早期雌激素处于低水平, E2 <184 pmol/L(50 pg/mL), 随卵泡发育E2 迅速上升, 排卵前1 ～2 日达到峰值, 排卵后E2水平迅速下降, 黄体形成后再次上升形成第二次峰值, 为459 ～918 pmol/L(125 ～250 pg/mL), 黄体萎缩后逐渐下降到卵泡早期水平。 卵巢功能低下、卵巢功能早衰、 西蒙—席汉氏综合征E2 均呈下降趋势。
测定血中的E2 或24 h 尿总雌激素水平可监测卵巢功能, 有助于寻找不育的原因。
1. 判断闭经原因
激素水平符合正常月经周期变化, 表明卵泡发育正常, 应考虑为子宫性闭经; 激素水平偏低, 闭经原因可能因原发或继发卵巢功能低下或受药物影响而抑制了卵巢功能, 也可见于下丘脑—垂体功能失调、 高催乳素血症等。
2. 诊断无排卵
雌激素无周期性变化, 常见于无排卵型功能失调性子宫出血、 多囊卵巢综合征。
(三)孕激素测定
人体孕激素由卵巢、 胎盘和肾上腺皮质产生, 是卵巢分泌的维持正常月经周期的女性激素。 孕激素的测定可有助于不孕症病因的诊断, 可判断卵巢及胎盘功能, 其主要功能使增生期子宫内膜转化为分泌期内膜, 为受精卵着床做好准备。 原发性或继发性闭经、 无排卵性月经或无排卵性功能失调性子宫出血、多囊卵巢综合征等, 孕酮水平均低。 黄体期孕酮水平低于正常, 提示黄体功能不足; 月经来潮4 ～5 日孕酮仍高于生理水平, 提示黄体萎缩不全。
1. 了解卵巢有无排卵
正常月经周期的血中孕激素的水平呈周期性变化, 卵泡期处于最低水平,排卵前1 ～2 日开始上升, 与排卵前LH 峰的上升同步, 卵泡期正常孕酮值仅0.6 ～1.9 nmol/L, 至排卵前可达6.36 nmol/L (2 ng/mL), 孕酮的起始上升为临近排卵的重要标志; 排卵后黄体形成, 孕酮分泌量迅速增加, 峰值出现在排卵后3、 6、 9 日, 排卵后7 日左右达到高峰, 以后又迅速下降, 范围为15.6 ～95 nmol/L (5 ～30 ng/mL)。 血孕酮>15.6 nmol/L (5 ng/mL), 提示有排卵。若孕酮符合有排卵, 而无其他原因的不孕患者, 需配合B 型超声检查观察卵泡发育及排卵过程, 以排除未破裂卵泡黄素化综合征。 原发或继发性闭经、 无排卵性月经或无排卵性功能失调性出血、 多囊卵巢综合征均有血中孕酮水平下降的表现。
2. 了解黄体功能
黄体期孕激素>15.6 nmol/L (5 ng/mL)可断定有黄体形成, 黄体中期即排卵后7 日左右孕激素>32 nmol/L (10 ng/mL), 可以证明功能性黄体的存在; 若孕激素<32 nmol/L (10 ng/mL)提示黄体功能不全; 月经来潮4 ～5 日孕酮仍高于生理水平, 提示黄体萎缩不全。
(四)催乳素测定
催乳素(PRL)由垂体催乳激素细胞分泌, 受下丘脑催乳素抑制激素(PIH)的调节, 在人体内可能还存在其他一些刺激或抑制因子, 如促甲状腺素释放激素(TRH)、 雌激素及5 -羟色胺等对其均有促进作用。 PRL 的主要功能是促进乳房发育及泌乳, 与卵巢类固醇激素共同作用, 促进分娩前乳腺导管及腺体发育。 PRL 还参与机体的多种功能, 特别是对生殖功能的调节。
在整个月经周期中PRL 变化不大, 非妊娠期PRL 正常水平在444 ～1 110 pmol/L (10 ～25 ng/mL), 如果PRL>4 440 pmol/L (100 ng/mL), 应进行颅脑CT、 MRI 等检查, 排除垂体肿瘤。 性早熟、 原发性甲状腺功能低下、垂体催乳素瘤、 卵巢早衰、 黄体功能欠佳、 长期哺乳、 神经精神刺激、 某些药物作用等, 均可引起PRL 升高; 垂体功能减退、 单纯性催乳激素分泌缺乏则会引起PRL 降低。 闭经、 不育及月经失调者, 无论有无泌乳均应测PRL, 以排除高泌乳素血症。 垂体肿瘤患者, 伴PRL 异常增高时应考虑有垂体催乳素瘤。
(五)睾酮测定
女性体内的雄激素来自卵巢及肾上腺皮质, 不仅是合成雌激素的原料, 也是维持女性正常生殖功能的重要激素。 卵巢也可产生少量的雄激素。 卵巢男性化肿瘤、 肾上腺皮质增生或肿瘤时, 血清雄激素异常升高; 多囊卵巢综合征患者, 血清雄激素可以正常, 也可能升高。 若治疗前雄激素水平高, 治疗后下降, 可作为评价疗效的指标之一。
(六)抗缪勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)测定
AMH 是由睾丸未成熟的支持细胞及卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种糖蛋白。 AMH 由卵巢内窦前卵泡和小窦卵泡分泌, 其水平与卵巢内卵泡数量有直接关系。
刚出生的女婴血清中很难检测到AMH, 出生几周后AMH 开始逐渐增加,在青春期晚期达到顶峰, 这个与女性从出生到青春期卵泡大小和窦前卵泡数量逐渐增加是一致的。 成年妇女随着年龄递增, 卵泡储备逐渐下降, AMH 随之降低, 直到停经后AMH 检测不到。
与卵泡刺激素、 促黄体生成素相比, AMH 波动小, 加之AMH 与窦卵泡数量、 年龄有直接关系, 因此近年来, 临床上开始使用AMH 来评估卵巢功能。
1. AMH 检测的优势
(1)AMH 不随月经周期的变化, 可在任何时间抽血检查。
(2)AMH 不受激素类避孕药的影响。
(3)AMH 可更早更准确地反映卵巢的储备功能。
卵巢内的小窦卵泡数量越多, AMH 的浓度越高; 反之, 当卵泡随着年龄增大及各种因素逐渐消耗, AMH 浓度也会随之降低, 接近绝经期时, AMH 便渐趋于0。
2. AMH 报告解读的作用
(1)评估卵巢储备功能： AMH 能抑制卵泡刺激素, 防止始基卵泡未生长到足够大小就过早消耗。 因此AMH 与卵泡刺激素呈负相关, 如果AMH 值高,则FSH 值低, 说明卵巢储备功能良好; 如果AMH 值低, 则FSH 值高, 说明始基卵泡消耗过快。
(2)多囊卵巢综合征： AMH 高于正常值的2 ～3 倍, 提示可能由多囊卵巢综合征导致, 尤其判断提示>8.5 ng/mL, 准确性及特异性好。
(3)辅助生殖领域： 研究表明, 随着小窦卵泡数量减少或者卵泡的增大,AMH 降低。 AMH 水平能够预测卵巢反应性, 识别有卵巢过度刺激综合征风险的女性, 可根据AMH 数值来判断使用促排卵药物的用量。
另外, 研究发现接受辅助生殖治疗的患者血清及卵泡液中AMH 水平越高则受精率越高, AMH 可能成为预测受精率的指标。 AMH>3 ng/mL, 卵巢高反应风险高; AMH<1.5 ng/mL, 卵巢低反应风险高。
(4)卵巢早衰： AMH 低于正常参考值, 提示由卵巢储备功能下降, 卵巢早衰导致。
(七)抑制素B (INH-B)
抑制素B (INH-B)由生殖系统细胞分泌产生, 与生殖力有密切联系, 具有调节生殖功能内分泌、 旁分泌和自分泌的作用。 其参与女性卵泡发育调控及男性精子的发生, 在辅助生育治疗中, 对卵巢功能评估、 卵泡监测、 预测无精症患者精子获得率等方面有重要意义。
女性体内INH-B 主要由中小窦状卵泡的颗粒细胞合成, 在窦前卵泡期开始分泌, 自卵泡期升高, 直至围排卵期达高峰, 黄体期逐渐降低, 反映中小卵泡的功能。
卵巢储备由卵巢内存留卵泡数目和质量决定。 INH-B 在评估女性卵巢储备功能上有很高的价值。 在2017 年高龄女性不孕诊治指南中指出, 高龄妇女其血清FSH 可能正常, 但其INH-B 水平已降低, 故INH-B 是比FSH 更敏感的反映卵巢储备功能的标志物。 随年龄增加, INH-B 的释放逐渐降低, 从而减少对FSH 释放的负反馈调节, 导致FSH 逐渐升高, INH-B 与FSH 呈负相关。 同时,INH-B 在卵巢颗粒细胞癌的早期诊断、 病情监测、 复发随诊等方面也有重要临床应用价值。