一、 病因病理
(一)中医病因病机
中医古籍中并无与多囊卵巢综合征相对应的病名, 但有与本病类似的许多记载, 《丹溪心法》 云： “肥盛妇人, 禀受甚厚, 恣于饮食, 经水不调, 不能成胎, 谓之躯脂满溢, 闭塞子宫, 宜行湿燥痰。” 首次提出痰湿导致不孕。 明代《万氏妇人科》 中所述： “惟彼肥硕者, 膏脂充满, 元室之户不开; 挟痰者, 痰涎壅滞, 血海之波不流, 故有过期而经始行, 或数月经一行, 及为浊,为带, 为经闭, 为无子之病。” 与本病症状相似。 清代《傅青主女科》 也有类似记载： “肥胖之妇, 内肉必满, 遮隔子宫, 不能受精, 此必然之势也。”
近年来, 许多学者从实验研究及临床治疗方面对多囊卵巢综合征的中医病因病机做了很多探索, 各家意见不尽相同, 临床辨证分型纷繁复杂, 主要涉及以下几个方面。
1. 肾气虚弱
中医学认为“肾主生殖” “经水出诸肾”。 肾阳亏虚, 命门火衰, 不能温煦子宫, 令子宫发育不良或子宫虚冷, 不能摄精成孕; 或寒湿滞于冲任、 胞宫, 均不能摄精成孕。 素体肾阴不足或后天耗伤肾阴, 致肾阴亏虚, 精亏血少, 天癸乏源, 冲任亏虚; 或阴虚生内热, 热扰冲任、 胞宫, 亦不能摄精成孕。 临床上许多不孕症患者都有不同程度的肾虚症状。
2. 瘀血内阻
女子以血为本, 气血以调畅为顺。 任通冲盛, 气血畅达, 方能顺利排卵成孕。 瘀血内阻, 有碍新血化生, 虚实夹杂所致, 故临证可见月经衍期, 量少,经色黯, 有血块, 小腹胀痛, 舌黯脉涩, 少腹有癥块(增大的卵巢)等征象。增厚而坚韧的卵巢包膜成为机械性因素导致排卵障碍, 可作为血瘀证的诊断依据。
3. 痰湿阻滞
肥胖为多囊卵巢综合征主症之一, 中医学认为肥胖属痰湿内盛, 此多由于脾肾阳虚, 运化失职, 湿聚脂凝, 脉络受阻, 营卫不得宣通, 血海空虚, 经闭遂成。 痰湿脂膜壅塞胞宫, 阻滞气机, 损伤阳气, 致冲任不通, 月事不调, 影响“两神相搏” 以致不孕。
4. 肝气郁结
肝为女子之先天, 主疏泄, 主藏血, 能调节人身气机和血量, 使人体气血运行正常, 冲任调和, 胞脉得养故能摄精成孕。 若肝气郁结, 失于疏泄, 气机逆乱, 破坏了阴阳的动态平衡, 使阴精失于润泽, 阳气不能施化, 进而发生排卵功能障碍。
总之, 多囊卵巢综合征病因复杂, 虚实夹杂。 PCOS 发病以肾阳虚为基础,肝脾功能失调为重要条件。 中医认为“肾主生殖”, 为天癸之源, 冲任之本。肾气盛则天癸至而促使任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 阴阳和而能有子。 肾为“肾—天癸—冲任—胞宫” 轴的启动点, 肾中阴阳失衡, 生精化气生血功能不足, 天癸的产生与泌至失调, 诸症遂生。 “肝为女子之先天”, 肝经与任脉交会于曲骨, 与督脉交会于百会, 与冲脉交会于三阴交, 肝经调达对于“血海” 和“胞宫” 的正常功能有重要意义。 肾中阴平阳秘、 肝气调达, 是生殖功能正常的基础。
(二)西医病因病理
PCOS 的病因尚不明确, 已知的可能导致PCOS 的学说如下。
1. 青春期发育亢进学说
本学说认为, PCOS 的发病与青春期的延续及扩大有关, 并与体重增加过多有关。 青春期发育伴随着胰岛素水平的恒定升高, 高胰岛素水平抑制了性激素结合球蛋白的水平, 扩大了性激素的效应, 且对卵巢甾体类激素产生也具有一种直接的促性腺激素效应。 青春期体重增加过快可导致任何潜在的胰岛素抵抗和高胰岛素血症, 同时肥胖可增加外周胰岛素水平, 胰岛素抵抗可能在其发展过程中起重要作用。 青春期的典型高胰岛素血症可加重PCOS 卵巢高雄激素症及无排卵现象, 并产生黑棘皮、 肥胖等。 发病的两个关键时期为： (1)肾上腺功能初现时。 约在性腺发育的前2 年, 肾上腺即开始分泌DHEA、 DHEA-S和雄烯二酮。 肾上腺功能初现功能亢进, 分泌大量的雄激素可导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗, 这可能是PCOS 的发病原因。 (2)临近初潮时。 青春期促性腺素升高, GH 增加, IGF-1、 Ins 活动, Ins/IGF 系统失调。
2. 遗传因素
近年来的研究发现, PCOS 具有家族聚集性, 遗传因素成为研究热点,PCOS患者的姐妹更容易发生月经紊乱、 高雄激素血症和多囊卵巢; PCOS 患者的姐妹发生PCOS 的概率是普通人群的4 倍左右; 早秃是男性雄激素过多的临床表现, PCOS 患者的一级男性亲属有较高的早秃发病风险。 目前许多学者认为遗传因素在PCOS 的发病机制中起重要作用, 但是PCOS 的高度异质性却提示PCOS 的遗传模式可能非常复杂。
目前国内外学者对PCOS 的相关基因做了大量研究, 其中包括类固醇激素代谢相关基因、 糖代谢和能量平衡基因、 与下丘脑和垂体激素活动有关的基因等。 目前对调节类固醇激素合成和代谢的酶的基因研究较多。 文献表明PCOS患者CYP11A、 CYP17、 CYP11B2、 SHBG、 雄激素受体、 GnRH、 LH、 ISNR、IGF 和瘦素的基因都可以发生表达水平或单核苷酸多态性变化。 虽然已知对PCOS的遗传学做了很多研究, 可是迄今仍未发现能导致PCOS 的特异基因。 目前发现的与PCOS 有关的基因, 只是对PCOS 临床表现的严重程度有所修饰,而对PCOS 的发生没有决定作用。 疾病基因连锁分析(linkage analysis)和关联分析(association analysis)均不能证明这些基因与PCOS 存在特异的遗传学关系。
随着遗传学的发展, 人们发现人类疾病有半数原因与基因遗传有关, 另一半则取决于基因组外遗传变化, 这种基因组外遗传变化不改变遗传信息, 但可导致细胞一次次性质发生变化, 这就是表观遗传学(epigentics)。 表观遗传调控可影响基因转录活性而不涉及DNA 序列改变, 其分子基础是DNA 甲基化以及染色质的化学修饰和物理重塑。 大量的临床和基础研究结果表明环境因素在疾病发生、 发展中有巨大的影响, 而表观遗传调控在遗传因素和环境因素的互动关系中起着桥梁的作用。
3. 胎儿起源学说
对于低出生体重的儿童, 由于宫内营养不良而在胎儿期出现高胰岛素血症, 以保证胎儿在营养缺乏的环境中存活, 同时影响β 细胞的功能和结构, 使其分泌胰岛素的能力受限, 胰岛素敏感性较正常出生体重者降低。 出生后即使营养物质充足, 这种变化仍持续存在, 机体需分泌更多的胰岛素以补偿胰岛素敏感性的降低, 从而使高胰岛素血症持续于儿童期, 并于青春期加重, 出现“少女综合征”, 后者以低出生体重、 高胰岛素血症、 脂质和脂蛋白组成异常、体重正常及肾上腺功能早现后的无排卵、 高雄激素血症和多囊卵巢综合征为特征。
4. 高胰岛素血症及胰岛素抵抗
胰岛素抵抗指机体对胰岛素不敏感, 在正常人群中的发生率为10% ～25%, 在PCOS 妇女中的发生率为50%以上。 胰岛素抵抗时, 机体为代偿糖代谢紊乱就会分泌大量的胰岛素, 从而形成高胰岛素血症。 PCOS 患者往往同时存在高胰岛素血症和高雄激素血症, 目前认为二者之间存在因果关系。
(1)在PCOS 中高胰岛素血症引起高雄激素血症： 由于人们观察到有胰岛素和高胰岛素血症的妇女常有男性化表现, 因此考虑胰岛素可能影响雄激素代谢。 Tayior 第一次提出有胰岛素抵抗的PCOS 者体内过多的睾酮是高胰岛素血症直接作用于卵巢的结果。 以后又有临床观察支持这一假说, 部分或全部切除卵巢或用长效GnRH-α 抑制卵巢雄激素合成后, 胰岛素抵抗依然存在, 高胰岛素血症没有得到改善。 黑棘皮症患者在青春期就存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症, 可是在若干年后才能观察到血雄激素水平升高。 因此, 如果说高胰岛素血症与高雄激素血症之间存在因果关系, 很可能是高胰岛素血症引起高雄激素血症。
近年来, 许多实验证实胰岛素对血雄激素水平有一定调节作用。 这些实验一般采用高胰岛素—正常血糖钳夹技术或口服葡萄糖方法, 是胰岛素水平在短期内迅速提高, 结果发现无论胰岛素水平正常的妇女还是高胰岛素血症的患者, 其血雄激素水平都有不同程度的升高。 一些实验用二甲双胍改善胰岛素抵抗降低胰岛素水平, 结果发现睾酮水平也相应降低。 口服二甲双胍并不影响LH 的脉冲频率和振幅、 LH/FSH 值, LH 对LHRH 的反应和体内类固醇激素合成。 这些研究的结果, 从反面进一步证实胰岛素能增加卵巢雄激素的合成。
(2)高胰岛素血症引起高雄激素血症的机制： 胰岛素增强细胞色素P450c17α 的活性, 从而刺激卵巢雄激素的合成。 细胞色素P450c17α 是一种双功能酶, 同时有17α-羟化酶和17, 20 裂解酶活性, 是类固醇激素合成的关键酶。 在许多PCOS 者的卵巢内, 细胞色素P450c17α 的活性显著增强。 二甲双胍能抑制肝糖原的合成, 提高周围组织对胰岛素的敏感性, 从而减少胰岛素的分泌, 降低胰岛素水平。 伴有高胰岛素血症的PCOS 患者口服二甲双胍4 ～8周后, 血胰岛素水平降低, 细胞色素P450c17α 的活性也显著降低, 睾酮的合成也受到抑制。 用控制饮食的方法改善肥胖型PCOS 患者的胰岛素抵抗做类似实验得到同样的结果。 这表明PCOS 患者卵巢中细胞色素P450c17α 活性增强可能是高胰岛素直接刺激的结果。
高胰岛素增强胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)的生物活性。 IGF-1 是一种能促进合成代谢的多肽, IGF-1 能直接刺激卵泡膜细胞合成雄激素, 也能协同LH 的促雄激素合成作用。 许多研究证明胰岛素能通过影响IGF-1 系统促进卵巢雄激素的生物合成, 这可能是高胰岛素诱发高雄激素的机制之一。 体内升高的胰岛素则竞争性地结合与IGF-1 受体或杂交受体, 发挥类似IGF-1 的生物学效应, 从而促进卵巢雄激素的合成。
胰岛素能抑制肝脏IGFBP-1 的合成, 提高卵巢组织GF-1 的生物活性, 促进雄激素的合成。
5. 细胞色素功能异常
肾上腺中合成甾体激素的关键酶P450c17α, 17, 20 碳链酶功能异常, 活性增加, 可致DHEA 水平升高。
6. 下丘脑—垂体—卵巢轴功能紊乱
由于长期不排卵, 雌激素对垂体分泌促性腺激素的反馈作用呈稳定不变状态, 雌激素的负反馈作用使FSH 降至正常范围低值, 正反馈作用时LH 持续分泌呈高水平, 也不形成LH 峰。 持续少量的FSH 刺激以及LH/FSH 比值上升,影响卵泡发育不能到达成熟, 也不发生排卵, 形成囊状闭锁。 此时雌二醇、 雌酮分泌增加。 持续大量的LH 分泌使间质中卵泡细胞增生, 于是雌二醇产生减少, 但雌激素前体、 雄烯二酮和睾酮显著增多。 持续性LH 分泌过多, 还可引起肾上腺分泌雄激素增加, 过高水平的雄激素间接影响促性腺激素分泌, 增高的雌酮作用于垂体水平增加LH 的储备。 由此造成LH 大量释放, 性激素分泌异常的恶性循环。
7. 下丘脑垂体卵巢轴的恶性循环
PCOS 的诱因众多而复杂, 任何因素均可影响轴反馈机制中的环节, 其主要变异环节如下： (1)促性腺素; (2)类固醇的分泌和反馈; (3)卵巢局部的肽类物质的异常。 这些因素若持续一定的时间都能诱发轴自身恶性循环的运转。