二、 促排卵治疗
促排卵治疗常应用于女方不排卵的不孕症。 随着人工助孕技术的广泛应用, 越来越多地应用于正常排卵妇女进行助孕技术时刺激超排卵周期。 促排卵药物种类较多, 通过不同机制产生效应。
(一)枸橼酸氯底酚胺或克罗米芬
克罗米芬(CC)又称氯底酚胺及氯米芬, 为应用最广泛的、 临床首选促排卵药, 方法简单, 价格便宜, 无致畸作用。 CC 的化学结构式和雌激素类似,与下丘脑的雌激素受体结合从而使下丘脑受体被占据, 不能识别内生的雌激素, 下丘脑继而发信号给垂体使其刺激卵巢卵泡发育。 CC 本身的雌激素效应微弱, 并非直接刺激排卵, 而是由于GnRH 分泌进入垂体门脉系统, 刺激垂体分泌FSH 和LH, FSH 升高促进卵泡发育, 可造成卵泡生长并成熟。
临床应用的CC 主要为其消旋混合物枸橼酸盐, 每片50 mg, 适用于无排卵、 黄体功能不全及无排卵性功能失调性子宫出血患者。 低雌激素患者对CC无反应。 单纯应用CC 促排卵不能改善卵母细胞质量, 因此对有规律排卵的妇女并不能改善其妊娠率。
用法： 自然月经或人工诱发月经周期第5 日开始, 最初每日用50 mg, 共5 日, 应用3 个周期后无排卵, 加大剂量到每日100 ～150 mg, 共5 日, 每一种剂量可试用2 ～3 周期, 嘱患者于用药完了后第5 日开始隔日性交一次, 如150 mg的周期仍无排卵或黄体期缩短到6 ～9 日(基础体温显示), 可加用HCG10 000 IU 肌注以促排卵并延长黄体期, 加用地塞米松或延长克罗米芬用药时间可有助于常规用量无排卵的患者恢复排卵。 有少数患者上述治疗仍无排卵, 应用克罗米芬200 mg 连续5 日加用HCG 可以有排卵发生, 用药量的增加与患者的激素水平无关, 而与患者的体重明显相关。 大剂量应用时应注意卵巢过度刺激征(OHSS)的发生。 如果高剂量CC 治疗3 个周期无排卵, 可认为CC 无效。 尽管CC 促排卵的排卵率很高, 平均为80%, 但妊娠率只有40%,而自然流产率高达10% ～33.3%。 研究表明, CC 直接影响子宫内膜对激素的反应, 降低雌孕激素受体含量, 并使内膜PGF2α 和PGE2 分泌增加, 导致黄体功能不全。 CC 对宫颈黏液的影响也是妊娠率低的一个原因。 因为黄素化卵泡不破裂综合征患者的基础体温及子宫颈黏液等指标, 均与正常排卵相似, 所以加用超声监测后才了解到LUFS 是CC 高排卵率低妊娠率的原因之一。 和自然周期比较, 用CC 后LUFS 发生率从10%上升到31%。 在排卵前后加用己烯雌酚0.05 mg 或倍美力0.625 mg 以改善子宫颈黏液的质量及增加内膜厚度及结构, 以利于精子的进入。 高雄激素血症者加用泼尼松5 mg 或地塞米松0.5 mg,抑制夜间ACTH 的脉冲式分泌, 降低肾上腺的雄激素水平, 改善卵泡对促性腺激素的反应性, 提高CC 的促排卵效果。
CC 的副作用较少, 偶有面部潮红、 腹胀或酸痛、 乳房不适、 恶心、 呕吐,约有1.5%的人出现视力障碍, 包括视力模糊, 眼前闪光或出现黑点或异常认识, 常在用药后1 ～2 周消失, 原因尚不清楚。
(二)人类绝经期促性腺激素(HMG)
HMG 是从绝经后妇女的尿中提取的FSH 和LH 的混合产品, 每支HMG 含FSH 和LH 各75 IU, 应用CC 治疗无排卵或有排卵但未妊娠者, 可单独应用HMG 或和CC 联合应用。 普通不孕症患者联合应用时在月经周期第3 ～7 日起,每日应用CC100 mg, 月经周期第7 日及第9 日给HMG 2 支, 单独应用是从月经周期第3 日每日给予2 支HMG, PCOS 患者月经第3 ～5 日开始每日肌注HMG 1 支, B 超监测排卵, 根据卵泡发育情况调整HMG 用量, 由于HMG 抑制垂体内源性LH 分泌, 一般不会出现排卵前的自然高峰, 故需在卵泡直径达18 ～20 mm时肌注HCG5 000 ～10 000 IU 诱导排卵, 36 ～38 h 进行较简单的助孕手术或HCG 注射日及后2 日自然性交。 排卵率为60% ～95%, 妊娠率为58% ～72%, 多胎妊娠率为10% ～30%, OHSS 发生率为10% ～50%。
(三)卵泡刺激素(FSH)
FSH 在卵泡期可促进卵泡生长, 从理论上单纯FSH 促排卵会取得更佳的疗效, 因为在排卵前只需要少量的LH, 如果LH 水平过高可致妊娠失败或流产。 因此, 近年来促排卵治疗的趋势是多用FSH, 在后几天根据情况加用HMG。
常规用药为： 月经第3 ～5 日起, 每日肌注2 支FSH, 监测卵泡发育, 适时应用HCG 诱导排卵。 由于临床实践表明FSH 与HMG 的疗效无显著性差异,而药物的用量和费用却明显增高, 故临床上多用于HMG 治疗失败的患者。 近年来许多学者应用小剂量FSH 渐增方案, 即初剂是每日1 支, 持续8 ～14 日后若无反应, 每日加用半支, 可以发现FSH 阈值, 避免OHSS 发生。 应用该方案治疗的单卵泡发生率为44% ～73%, 妊娠率为16% ～35%, 多胎率、 OHSS 发生率均明显下降。 也可应用FSH + HMG 方案, 即周期第3 日开始每日用FSH150 IU (Metrodin 2 支), 当E2 到达740 pmol/L (200 pg/mL)加用HMG,当E2 到达 “排卵前窗”(1 000 pg/mL), 最大卵泡到达18 mm 直径,5 000 IU HCG肌注诱发排卵。
(四)促性腺激素释放激素(GnRH)
GnRH 是1971 年Schally 和Guillemin 从羊和猪的下丘脑中分出一种10 肽激素, 目前临床应用的促性腺激素释放激素类似物或增强剂(GnRH-α 或LHRH-α)为9 肽, 活性较GnRH 10 肽更强, 于第6 位及第10 位去甘氨酸。 常用的有Buserelin, Luprolide (Lupron), 国产GnRH-α 丙氨瑞林等。 常用于IVF周期预防LH 峰过早出现和PCOS 无排卵的治疗。
由于HMG 易发生OHSS, 流产率仍然很高, 许多学者开始研究应用GnRH类似物(GnRH-α)预治疗。 Goni 等应用长效GnRH-α (每月3.75 mg)肌内注射治疗18 例PCOS 患者6 个月, 治疗后卵巢明显缩小, 卵泡的数目减少, LH的浓度、 LH/FSH 的比值以及雄激素的水平均有明显的下降, 因此Goni 认为在应用HMG 或GnRH 泵脉冲治疗前应用GnRH-α 可以取得良好的治疗效果,因为GnRH-α 能与垂体的GnRH 受体结合, 开始引起FSH、 LH 释放, 长期应用导致促性腺激素和卵巢甾体激素分泌减少, 引起可逆性的“药物闭经”。 其他的研究也表明应用GnRH-α 200 ～500 μg 皮下注射2 ～4 周, 可以降低LH 和雄激素水平, 再用HMG、 FSH 或GnRH 脉冲治疗, 其排卵率和妊娠率有所提高, 最重要的是OHSS 和流产率明显降低。 也有研究认为在HMG 超排卵周期应用GnRH-α 代替HCG 可以降低OHSS 发生率, 但由于GnRH-α 对垂体的降调节及直接溶黄体作用, 尽管补充孕激素, 仍有18%黄体期过短, 可以在排卵后应用HCG 维持黄体功能。
下丘脑GnRH 脉冲释放异常是PCOS 不排卵的原因之一, 模仿正常脉冲形式应用GnRH 可以引起正常的促性腺激素的释放和排卵, 以达到治疗的目的。给药方法有静脉和皮下两种, 每次10 ～40 μg, 间歇90 ～240 min, 排卵率为25% ～87%, 但妊娠率为0 ～50%, 差别较大, 多数报告妊娠率低, 而方法较复杂, 故临床应用较少。
IVF 周期应用GnRH-α 有3 种方案。
1. 长方案
估计月经来潮前7 日开始GnRH-α 每日皮下注射。 垂体下调后每日HMG3支。 GnRH-α 一直用到注射HCG 前。 垂体受压抑的标准为： B 超没有超过10 mm直径的卵泡, LH < 5 IU/L, E2 < 185 pmol/L (50 pg/mL), 开始用GnRH-α 有强刺激作用, LH 与FSH 均上升, 以后GnRH-α 占据了垂体上的受体, 内源性促性腺激素下降, 造成暂时性卵巢去势, 压抑内源性LH 产生。GnRH-α 的应用时间越长, 应用的HMG 量也越大。
2. 短方案
月经第2 日开始每日给GnRH-α, 同时给HMG, 一直到HCG 注射日, 利用了GnRH-α 的先刺激及后压抑的作用。
3. 超短方案
于周期2、 3、 4 日用GnRH-α, 周期第3 日开始HMG。 利用GnRH-α 开始的强刺激作用。
(五)流产的预防
不孕症患者治疗后妊娠后流产率高, 特别是PCOS 患者, 应用HCG 治疗可以降低其流产率。 研究提示HCG 对PCOS 患者有预防流产作用, 可能由于外源性在受体水平起竞争抑制剂的作用, 与LH 受体结合压抑异常升高的LH。妊娠19 例, 12 例排卵后应用HCG2 000 IU 肌内注射, 隔日一次, 流产率为8.33% (1/12), 未用HCG7 例, 流产率为28.6% (2/7), 有显著性差别。
(六)生长激素(GH)
近年来对卵巢自分泌旁分泌的研究越来越深入, 已经证明卵巢除了接受来自垂体的促性腺激素的调节外, 卵巢本身的自分泌和旁分泌因子也起着重要作用。 研究发现, 生长激素可以促进IGF-1 的产生, 联合应用GH 和HMG, 可以提高卵巢的反应性, 减少HMG 的用量及缩短用药时间。 目前GH 的用量和方法尚无统一标准, 有研究表明在应用FSH/HMG 的同时隔日应用2IU 的GH 共6 次, 可明显改善妊娠率。 但价格较贵, 尚未广泛应用。
(七)溴隐停
溴隐停是麦角碱衍生物, 作用于下丘脑神经元, 抑制多巴胺受体降解, 是一种多巴胺激动剂。 下丘脑多巴胺浓度增加可促进泌乳素抑制因子(PIF)的分泌, 抑制垂体合成和释放PRL, 增加促性腺激素的释放, 改善卵巢对促性腺激素的敏感性, 诱发排卵。
(八)促排卵药物对子宫内膜组织学及子宫内膜受体的影响
在CC 或CC/HMG 促排卵周期中, 黄体早期做子宫内膜活检, 发现部分子宫内膜黄体功能不全、 分泌不良或增生不良, 黄体高峰期子宫内膜活检表现为内膜基质发育不良、 腺体少、 内膜薄、 成熟度延迟3 ～7 日, 其内膜异常发生率为24% ～70%, 可能是CC 的抗雌激素作用的结果。
子宫内膜的周期性变化需要雌、 孕激素联合作用, 而雌、 孕激素的受体(ER、 PR)是雌、 孕激素发挥作用的桥梁。 在自然周期, ER、 PR 含量在增殖期逐渐升高, 至排卵期和黄体早期最高, 然后逐渐减少。 CC/HMG 促排卵周期排卵时取子宫内膜活检, 与自然周期相比较, 促排卵周期ER、 PR 含量均低于自然周期; 黄体早期和黄体晚期的内膜活检中, 均发现PR 受体含量降低。因此认为应用促排卵药物高排卵率、 低妊娠率等可能与药物对子宫内膜组织学及雌、 孕激素受体的影响有关。 但也有研究认为CC 不影响子宫内膜受体的含量。