一、 病因病理
(一)中医病因病机
免疫性疾病是因为免疫缺陷、 紊乱所至, 这与中医的“邪之所凑, 其气必虚” 的观点相吻合。 中医认为产生免疫性不孕的原因首先是机体正气虚弱,其中尤以肝肾阴虚或脾肾阳虚为主, 因肾主生殖而藏精, 为孕育之本, 肝藏血, 肝肾同源, 肝阴(血)与肾阴关系密切, 精血充盛, 故肝肾两虚是导致本病的主要病机。 部分患者亦有湿热、 瘀血、 痰浊等病机, 往往与肝肾两虚并见, 成为虚实夹杂证。
1. 肾阳不足
先天禀赋不足或后天早婚房劳, 耗伤肾气, 或素体阳虚。 命门火衰, 或五劳七伤, 久病及肾, 终致肾阳不足, 影响机体的正常免疫功能, 从而发生免疫性不孕。
2. 肝肾阴虚
房劳内伤, 久病及肾, 或温病后期热极伤阴, 以致肝肾阴虚。 肾阴亏损,精血不足, 阴虚日久生内热, 虚火妄动, 扰动胞宫, 以致免疫功能失常。
3. 湿热内蕴
肝郁化火或湿热内蕴, 湿热之邪浸淫胞宫, 或胞脉瘀滞, 机体免疫系统功能亢进, 或网状内皮系统功能减退, 造成免疫功能失常。
(二)西医病因病理
宫颈和精子之间的相容关系是不孕的重要因素。 受到机械性、 免疫性以及内分泌各种因素的影响。 从宫颈来说： ①机体雌激素分泌不足。 ②宫颈腺体损伤或受体缺陷。 ③宫颈黏液中抗精子抗体(anti-sperm antibody, ASAB)可以破坏精子穿透宫颈黏液的能力; 抗体与精子结合可以发生补体介导的细胞溶解,ASAB 还可以激活巨噬细胞吞噬精子。 高效价的ASAB 可以完全阻断精子穿透宫颈黏液进入女性生殖道内。 虽然在不孕人群中ASAB 呈现较高的比例, 但是ASAB 还不能作为独立病因解释不孕问题。 因为在正常人群中有10% ～20%的ASAB 阳性率。 除非排除其他原因或血液、 宫颈管或精液中存在很高的ASAB的滴度, 目前还很难评估ASAB 在不孕症发病中的价值。 自身免疫系统的平衡失调, 如抗磷脂综合征, 因抗磷脂抗体造成免疫性的血小板凝集, 形成血管内栓塞, 子宫和胎盘供血不足, 可造成流产、 早产、 死胎和胎盘功能低下的不良产科结局; 自身免疫保护机制的缺陷, 如封闭抗体缺乏, 胚胎无法刺激机体免疫系统产生胚胎保护性抗体, 造成反复和习惯性流产。
人类生殖系统中的很多蛋白质都具有免疫原性, 在发育早期阶段的配子和受精后的合子均带有特异性抗原。 很多免疫反应可阻断生殖过程而导致不孕。免疫性不孕的机制十分复杂, 包括精子的制动和死亡, 运输精子过程中受干扰, 精子和卵子接触障碍及早期胚胎的死亡等。 其中研究最多的是女性对精子的免疫。
1. 抗精子免疫
精子都具有抗原性, 能够引起抗精子抗体的产生。 大约有80%的原因不明的不孕妇女血清具有凝集精子的能力。 精子抗原相当复杂, 目前已知有精子特异性抗原、 血型抗原、 组织相容性抗原、 精子膜抗原等。
(1)精子特异性抗原： 据目前有关资料分析, 人类精液中有16 种抗原,精子有7 种抗原, 3 种特异性抗原, 另有4 种抗原与精浆共有等。 人类精子具有特异乳酸脱氢酶(LDH-X), 此酶是精子特有的, 其他细胞中无此活性, 能使卵子受精的精子数量减少, 而且阻碍着床。
(2)精子膜抗原： 人类精浆十分复杂, 其中较重要的是精子膜抗原, 此抗原牢固地蓄定在精子表面, 其免疫特异性和泳动度与乳酸铁蛋白相似。 在不孕妇女的血清中自然固定精子抗体可能是抗精子膜抗原的抗体。
(3)精子ABO 血型抗原： 关于ABO 血型系统的抗原与不孕的关系, 长期以来一直是人们关注的问题焦点。 早已研究证实, 在人类精子中存在ABO 血型系统的抗原并在以后的研究中均得到证实。 妇女宫颈黏液中存在有血型抗体, 这种抗体可以制动配偶的精子。 如果妇女宫颈黏液中的ABO 血型抗原与丈夫精子中含有的ABO 血型抗原不合, 就会使精子失去活力或死亡而引起不孕。
(4)精子组织相容性抗原(HLA)： 1970 年Fellous 应用细胞毒性方法对人类精子上的HLA 抗原进行了研究, 证明人类精子确实存在HLA 抗原, 主要在精子头和中段, HLA 抗原分布不均匀。 至于精子上的HLA 抗原与不孕的关系尚未完全清楚。
精子抗原进入女性生殖道, 会使其发生局部和全身的免疫反应, 产生抗精子抗体, 引起精子的制动或死亡而造成不孕。 抗精子抗体的产生, 一般认为由于性交, 精子抗原进入女性生殖道, 女性生殖道的黏膜下有丰富的淋巴细胞、巨噬细胞和淋巴管, 在生殖道中的精子抗原可引起巨噬细胞、 多形核粒细胞和淋巴细胞进入子宫腔。 精子抗原被巨噬细胞吞噬后, 集中的抗原决定簇便被传递给抗原反应淋巴细胞, 然后借助于膜表面特异受体来识别外来的决定簇, 并使抗原反应性淋巴细胞进一步分裂和分化, 成为致敏淋巴细胞或浆细胞, 前者产生淋巴因子, 后者产生抗体, 这就是传入性免疫反射弧。 一旦产生细胞和体液的介质, 免疫作用就通过免疫弧来完成。 当精子再次进入生殖道时, 致敏淋巴细胞或其产物以及抗体就会与精子中的抗原相互作用, 使精子破坏并灭活。因此, 对精子抗原的免疫应答, 可能既属于细胞免疫又属体液免疫。 在人类观察中发现, 患有子宫内膜炎和在月经期性交时, 可产生抗精子抗体。 可见, 生殖器正常时性交, 精子不易产生一次性致敏。 而当生殖器有某种损伤时性交致敏则会发生, 而一旦致敏, 即使生殖道正常, 性交精子亦引起免疫应答。 精子抗原使女性产生免疫反应后, 女性器官并不产生病理变化, 性交后, 抗体攻击的靶子是进入生殖道中的精子。 并且每次性交进入生殖道的精子可以成为一种自然免疫增强刺激剂, 能够使抗体效价维持在高水平上。 近年研究证明, 女性生殖道黏膜局部具有产生抗精子抗体的能力。 阴道中存在抗精子抗体的妇女,血清中不能检出该抗体, 说明女性生殖道局部可产生抗精子抗体。 女性生殖道局部可产生抗体的依据有： 女性生殖道具有丰富的巨噬细胞及其他免疫功能细胞, 这些细胞可识别并吞噬具有抗原特性的精子。 子宫颈上皮和一些腺腔内含有能够产生免疫球蛋白的浆细胞。 宫颈局部可产生IgA 和少量IgG、 IgM, 宫颈黏膜的IgA 与IgG 的比例为1∶1 ～1∶2; 而血清中IgA 与IgG 的比例为1∶5; 二者有明显差异。 阴道的某些自然感染, 如大肠杆菌、 滴虫等可在宫颈局部引起浆细胞反应, 在黏膜上可检出IgA 抗体。 女性生殖道局部产生的抗精子抗体及血清中的抗精子抗体均可干扰生殖过程。 抗精子抗体能促进巨噬细胞的吞噬功能, 以便从生殖道清除精子。 在适应补体存在的情况下, 抗体对精子具有细胞毒性。 局部抗体能干扰精子在生殖道内的活动能力。 局部抗体能与卵母细胞的成分发生交叉反应, 抑制其发育。 正常情况下, 局部抗体在选择精子中起重要作用。
2. 抗卵子免疫
早在20 世纪50 年代起就有人提出女性不孕亦与卵巢免疫有关。 近年来研究证实了卵巢的特异性抗原, 卵巢产生的自身抗体可导致不孕。 日本学者曾应用荧光抗体法检查30 例无排卵症患者, 其中16 例见到抗体, 比对照组明显增多, 说明卵巢具有特异性抗原。 可见无排卵症的发生和自身免疫有关。 Sacco等通过异种免疫方法发现卵细胞透明带、 卵泡膜细胞和闭锁卵泡中均存在特异性抗原。 卵巢的全部抗原中, 以透明带的免疫原性最强。 透明带是卵子表面被覆的糖蛋白, 含有数种抗原性物质, 对精子具有种属识别的特异性, 它不仅存在于卵泡内的卵细胞表面, 亦存在于受精后的囊胚。 透明带在受精过程中起着十分重要的作用, 精子—卵子的种属特异性识别及结合必须发生在透明带表面的受体上。 如果这些受体一旦被遮盖或改变了性质, 则精子—卵子的识别及结合便不能进行, 受精就受阻。 透明带上的特异抗原所产生的抗体与卵子在培养液中一起培养, 则卵子透明带发生沉淀, 用荧光免疫法可发现。 用抗透明带抗体处理未受精的田鼠卵子, 能有效地封闭对透明带的接触。 在实验中发现, 当精子已附着于透明带上时, 再加入此抗体, 则精子便不能穿透透明带。 抗体沉积在透明带表面, 可阻止蛋白分解酶对透明带的溶解, 并阻止精子向透明带靠近或穿入。 实验还表明卵子透明带表面形成的免疫沉淀物的多少与精子结合的抑制率有明显的相关性。 抗透明带抗体还具有抗着床作用。 已受精的卵子, 在离体下加入抗透明带抗体, 其透明带不能脱落, 受精卵不能着床。
抗透明带抗体产生机制与一般自身抗体的产生过程相似。 一般认为, 具有生物学意义的自我识别是借助于免疫耐受机制而建立的, 免疫耐受异常与自身抗体的产生有密切关系。 如果对透明带的免疫耐受尚未建立, 月经周期中所失去的闭锁卵泡数量不少, 其中的透明带物即使是微量, 亦足以成为抗原刺激而产生抗透明带抗体。 有人认为透明带与某些微生物之间可能具有共同抗原, 当机体受到一种与透明带有交叉反应的抗原入侵, 或由于感染因子致使透明带变性时, 均可刺激机体产生抗透明带抗体, 封闭透明带上的精子受体, 干扰精子与透明带结合, 阻碍受精, 导致不孕。
此外, ABO 血型不合和Rh 血型不合所引起的不孕, 亦是免疫反应。