【病例18】肝豆状核变性伴凝血功能障碍患者的输血治疗
【简要病史】
患者因皮肤黄染3 个月，牙龈出血1 个月于2017年6 月19 日入院。患者3 个月前出现皮肤黄染、纳差，当地医院诊断肝功能不全，给予护肝治疗，病情无好转，1 个月前出现牙龈出血，凝血功能差，APTT 延长，纤维蛋白原定量0.5 g/L，血常规显示HB60 g/L，给予反复输注血浆10000 mL，RBC 20 U，凝血功能无明显好转。入院后查铜蓝蛋白定量54.6 mg/L，PT＞120 秒，APTT 71.8 秒，FIB 0.45 g/L，临床诊断为肝豆状核变性，肝功能不全，凝血功能障碍。下一步诊疗计划通过临床治疗，改善凝血功能，为异体肝移植准备条件。
【输血疑问】
患者该如何输血？
【病例解析】
根据患者临床表现和实验室结果，肝豆状核变性诊断明确，目前合并凝血功能障碍，通过大量血浆输注无效。分析原因，患者在大量血浆输注过程中，可产生针对凝血因子的抑制物，类似于血友患者输注血浆或者凝血因子，产生凝血因子抑制物，发生率高达30％以上，随着输血浆次数的增多和天数延长，发生率增高。所以该患者输血浆越多，凝血因子抑制物产生越多。
临床上一方面改善肝功能，增加自身凝血因子产生；另一方面，可在条件允许下，应用低剂量皮质激素，减少抑制物产生。
该患者肝功能异常、凝血功能障碍，血浆输注效果差，凝血功能得不到改善，可给予凝血因子抑制物浓度测定，进一步确定诊断、治疗措施，暂停输血浆，给予小剂量皮质激素治疗，必要时给予血浆置换治疗。
【相关知识链接】
血浆是血液中的液体成分，我国临床使用的血浆主要有新鲜冰冻血浆（Fresh frozen plasma，FFP）和冰冻血浆。全血采集后6～8小时内在4 ℃离心制备或单采获得，然后于-30 ℃以下速冻成块并储存在-18 ℃以下即为FFP，FFP 含有全部的凝血因子。其主要功能是补充凝血因子，预防或治疗凝血因子缺乏引起出血或出血倾向。冰冻血浆又称 “普通冰冻血浆”，来源于全血采集6～8小时后至保存期末分离出的血浆或FFP 制备冷沉淀后的剩余血浆。与FFP 相比，冰冻血浆除缺少不稳定凝血F V 和FⅧ外，纤维蛋白原、血管性血友病因子（Von willebrand factor，vWF）、纤维结合蛋白和FⅫ等，主要用于补充血浆蛋白及除上述凝血因子外的凝血因子缺乏患者的治疗。目前认为FFP 的适应证非常有限。临床上主要用于多种凝血因子缺乏伴有严重出血的患者，也用于严重肝病或大量输血并发凝血功能障碍者。
枸橼酸钠一般用作供输血用的血液抗凝剂。钙为凝血过程中必需物质，可促进凝血活素（凝血因子Ⅲ）、凝血酶和纤维蛋白的形成，以及激活血小板的释放反应等。枸橼酸根离子与血中钙离子结合生成难解离的可溶性络合物枸橼酸钙，此络合物易溶于水但不易解离，使血中钙离子减少，凝血过程受到抑制，从而阻止血液凝固。肝功能障碍的患者枸橼酸盐代谢缓慢，更容易发生低钙血症，从而导致凝血功能崩溃。枸橼酸钠一般在三羧酸循环中完全氧化代谢，其氧化速率接近正常的输血速度。本品作为体外抗凝剂，成人在600 mL 剂量下输血速度不快且肝功能正常时，不会产生不良反应。当输血速度太快或输血量过大时，因枸橼酸盐不能及时氧化，导致血钙过低，可出现枸橼酸中毒反应。枸橼酸钠一般在三羧酸循环中完全氧化代谢，大量输入含枸橼酸钠（超过4000 mL）血液时，可能出现出血倾向。其原因之一可能系本品使毛细血管张力降低引起血管收缩不良所致。枸橼酸盐通过肝脏中的代谢，才能排出体外，当枸橼酸钠尚未氧化时即与血中钙离子结合使血钙降低而发生枸橼酸盐中毒的症状。
参与止凝血过程的几乎所有凝血因子、凝血调节蛋白（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、α 巨球蛋白）和纤溶系统成分（纤溶酶原、α2-抗纤溶酶）均在肝脏合成，因此肝脏疾病常伴有凝血功能异常。循环中被激活的凝血因子和纤溶酶激活物也主要在肝脏清除。肝脏疾病时，从抗凝到纤溶各个阶段都可能受到不同程度的影响。反映到实验室检查则表现复杂多变的异常，包括血小板减少和功能异常、纤维蛋白原质和量的异常、依赖维生素K 的凝血因子缺乏和功能受损、血管内凝血和纤维蛋白溶解亢进。
【参考文献】
［1］陈会友，陈小伍，于新发.简明输血治疗［M］.北京：科学出版社，2012.
［2］王学锋，滕本秀，欧阳锡林.临床输血1000 问［M］.北京：人民卫生出版社，2011.
［3］中华人民共和国卫生部.临床输血技术规范［EB/OL］.关于印发《临床输血技术规范》的通知，卫医发［2000］184 号.［2001-11-08］.
［4］（注射用枸橼酸钠）国家药监局公布第二批化学药品说明书.国家药监局公布第二批化学药品说明书，药监注函［2002］58 号.［2002-02-05］.