【病例61】双膝关节置换术后并药物诱发溶血性贫血
【简要病史】
患者，女，71岁。孕6 产6，二期高血压，冠心病，于2018年4 月28 日行双膝关节置换，Hb从术前的130 g/L降至47 g/L，术前和术中有输血，输血科考虑该患者为溶血性贫血，如为失血，但胸腹部检查无出血，大便黄色，临床症状不支持，患者2018年4 月27 日服用头孢哌酮舒巴坦，5 月2 日，输血科建议停用抗生素。实验室检查结果：4 月28 日（术前）、4 月29 日和5月1日，患者Hb 分别为130 g/L、105 g/L、47 g/L，5 月2 日Hb 50 g/L，LDH 237 U/L，ALB 26 U/L，ESR 130 mm/h，D-二聚体1.61 μmol/L，CRP 100 μg/L。（表2-1）
表2-1 输血史和Hb 变化趋势表
【输血疑问】
患者为什么会血液输注无效？
【病例解析】
该病例需进一步完善网织红细胞计数，直接和间接抗人球蛋白试验、肝功能、直接胆红素及间接胆红素等。网织红细胞计数增高明显，肝功能提示黄疸增高，且以间接胆红素增高为主，支持溶血性贫血的诊断。溶血性贫血是由于红细胞破坏速率增加（寿命缩短），超过骨髓造血的代偿能力而发生的贫血，其根本原因为红细胞寿命太短。但造成红细胞破坏加速的原因可概括为红细胞本身的内在缺陷及红细胞外部因素异常。前者多为遗传性溶血，后者多为获得性溶血。药物进入机体后，由于免疫等因素从而引起红细胞大量破坏，临床上出现贫血、黄疸、酱油色尿等溶血表现，为药物诱发的溶血性贫血。药物对造血系统的影响，溶血性贫血相对较少见，仅占10％，但急性溶血有生命危险。根据发病机制不同，药物性溶血性贫血可分为3 种：①药物性免疫，导致由抗体介导的溶血反应。②药物作用于遗传性酶缺陷的红细胞（如G6PD 缺乏者）。③药物对异常血红蛋白所致的溶血反应。患者直接和间接抗人球蛋白试验阳性。但此例为老年患者，既往无相关病史，且既往无贫血病史，故先天遗传性溶血性贫血不支持，因此考虑药物继发自身免疫性溶血性贫血。
本病治疗的关键在于停止使用有关药物及控制溶血的发生，防止并发症出现。该病例为老年女性，既往无遗传相关病史，无贫血病史，显然遗传性溶血不支持。结合患者用药情况，考虑药物继发免疫性因素所致红细胞外部因素异常而致免疫性溶血性贫血。该病例需与失血性贫血相鉴别。该病例失血性贫血有几点不支持：①患者受伤部位在髋关节，又不是在腹腔，也不是消化道出血，如此大的失血量应该有表现。②对于年龄大的患者，血红蛋白在短期内快速下降，应该出血量较大，心率、血压、呼吸等生命体征均应有变化。③失血性贫血输血疗效应该较好，但该病例输血效果欠佳。而对于活动性溶血性贫血治疗的关键在于去除病因，针对发病机制进行对症处理。该病例考虑药物继发免疫性溶血性贫血，应立即停用可疑药物，根据患者溶血情况，必要时加用糖皮质激素或免疫抑制剂，而输血指征必需从严掌握，严格控制输血。
【患者转归】
停药后血红蛋白上升。
【病例小结】
根据患者血液化验结果，其中TBil、DBil、WBC、Glu、网织红细胞百分比等指标进行检测，发现这些化验指标均有所增高，红细胞的DAT 试验结果均阳性，参照国内外对溶血性贫血的检测项目（血红蛋白、网织红细胞、胆红素、DAT 等），基本可以确定患者为溶血性贫血。本例患者直抗阳性、网织红细胞百分比显著增高、血红蛋白下降，有头孢类抗生素用药史，判断患者属头孢类抗生素引起溶血性贫血可能性大。从此病可知，停药是最好的治疗方案，并不是贫血就要输血。本病治疗的关键在于停止使用有关药物及控制溶血的发生，防止并发症出现。对于药物继发免疫性溶血性贫血，停药是最好的治疗方案，并不是贫血就要输血。
【相关知识链接】
药源性溶血性贫血（drug-induced hemolytic anemia，DHA）是指某些药物通过免疫机制产生特异性抗体，使红细胞稳定性受到破坏而发生溶血。目前，药物所造成的不良反应日渐增多，其中药源性溶血性贫血的病例也逐年增多。若不及时停药或进行治疗，将会加重病情甚至危及生命。
根据病程缓急可分为急性型和慢性型。急性型起病急、病情重、病程短、全身不适、寒战、高热、头疼，腰背四肢酸痛及腹痛，有时伴恶心、呕吐、腹泻，有些患者腹痛严重，有腹肌痉挛，似急腹症；同时出现贫血、黄疸、尿色棕红（血红蛋白尿），严重者可有呼吸急促、心率增快、烦躁不安、急性心功能不全或休克、急性肾衰竭、弥散性血管内凝血、中枢神经系统损害等。慢性型起病缓慢、病情轻、病程长，全身症状轻常伴有贫血、黄疸、肝脾大等特征。
药源性溶血性贫血的发生机制包括药源性自身免疫性溶血性贫血（druginduced autoimmune hemolytic anemia，DAIHA）和非自身免疫性溶血性贫血（nonautoimmune hemolytic anemia，又称氧化性溶血性贫血）和机制未明3 个方面。
药源性自身免疫性溶血性贫血发生的原因是药物导致红细胞的破坏增加，可使红细胞寿命从120 天减少至几天。如果红细胞生成速率比破坏速率快，则可代偿不发生贫血。反之，则发生贫血。药源性自身免疫性溶血性贫血按免疫机制可分为5 类。
（1）自身抗体型：此型以甲基多巴为代表药物。其机制可能为药物改变了红细胞膜上Rh 抗原的蛋白结构，使之产生能与自身红细胞发生反应的抗体。
（2）半抗原型（药物吸附型）：此类型以青霉素为代表药物，当青霉素进入机体后，分子中的β内酰胺环打开，与血浆和组织蛋白结构中的氨基共价结合，由半抗原变成完全抗原，诱导产生的IgG抗体与吸附青霉素的红细胞相互作用，造成红细胞自溶导致溶血。发病特点是红细胞、血红蛋白明显下降，而网织红细胞增多，停药后贫血症状可很快缓解。
（3）免疫复合物型：该类型以奎尼丁为代表药物，药物在初次进入机体时，作为半抗原与血清蛋白结合成为完全抗原刺激机体产生抗体（多为IgG或IgM）。当药物再次进入机体时，与药物抗体在血循环中形成免疫复合物附着于红细胞上（尤其是有Rh 抗原者）激活补体破坏红细胞。由于药物与抗体结合力超过了药物与红细胞膜的结合力，造成药物复合物与红细胞解离后，可再吸附于其他红细胞膜上。由于主要由补体介导反应，故为血管内溶血。因此，少量药物即可于数天内引发溶血，此型溶血发病突然、症状重，常伴血红蛋白尿，易发生肾衰竭。
（4）非免疫蛋白吸附型：此型以头孢类药物为代表，头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林等均能与红细胞膜牢固结合，使膜的抗原决定簇发生变化，从而能非免疫性地吸附蛋白质。在体外，头孢菌素致敏的红细胞与正常血浆共同孵育，可见此种红细胞吸附了大量血浆蛋白质：包括IgG、IgA、IgM、α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白、C3、C4 和纤维蛋白原等。由于β 与γ 球蛋白被吸附，导致红细胞抗人球蛋白试验阳性。
（5）混合型：关于此类型药源性免疫性自身溶血性贫血国内鲜见报道，指发病机制同时存在以上4 型中的某几种。
【参考文献】
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