【病例123】遗传性FⅦ因子缺乏的孕妇
【简要病史】
患者，女，31岁。因足月妊娠活胎临产入院，孕2 产1 存1（4岁），当时凝血功能正常，妊娠期在某医院检查诊断遗传性FⅦ因子缺乏，建议观察，未做特殊处理。目前诊断：足月妊娠活胎临产；遗传性FⅦ因子缺乏。现宫口已经开大4 cm，不能转诊。因目前准备输注新鲜冰冻血浆500 mL，同时备好了新鲜冰冻血浆和冷沉淀，红细胞，做好新生儿复苏和产后出血的抢救准备，做好风险告知。
【输血疑问】
是否还有更好的处理措施以及其他注意事项？
【病例解析】
该病例为外源性凝血因子缺乏，在上述基础上再准备凝血酶原复合物1000～1600 IU。如果是平产，大出血可能性不大，产妇主要消耗的是Ⅷ因子为主的内源性凝血因子，Ⅶ因子在凝血过程中需求量不大，输血浆也可补充一部分Ⅶ因子。
未分娩就过多输入血浆容易诱发心力衰竭、肺水肿、脑水肿。孕妇的血容量比平时增加1000～1500 mL，心脏超负荷运转了10 个月，特别容易发生循环超负荷，没有大出血就不能输太多的血浆。
【相关知识链接】
凝血因子Ⅶ（Coagulation factor Ⅶ，FⅦ）是血浆凝血系统中一种维生素K 依赖性丝氨酸蛋白酶，可被激活成为活化形式FⅦa。当血管损伤暴露了其细胞膜上的组织因子（TF）的时候，FⅦa 与TF 结合成复合物（FⅦa-TF）从而启动外源性凝血。FⅦa-TF 进一步激活FⅨa、FⅩa，从而将外源性凝血途径和内源性凝血途径联合起来，最终在受损部位形成稳定的纤维蛋白凝块。因子Ⅶ在正常人血浆中浓度很低，仅为0.5～2.0 mg/L，其血浆半衰期为6～8小时。
遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症在罕见的先天性凝血系统疾病中，是比较常见的一种常染色体隐性遗传性出血性疾病。流行病学研究表明其男女患病相同，发病率为1/30 万～1/50 万。妊娠合并遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症更为罕见，国内仅报道2 例。妊娠合并遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症存在潜在的出血风险，可发生在妊娠期，分娩期及分娩后，围术期的处理是临床医师面临的巨大挑战。Kadir 等研究发现，此类患者在妊娠早期可有出血史，发生早期流产及围生期出血风险高于正常孕妇，而无症状患者与正常孕妇无明显差异。也有文献报道多数孕妇妊娠早期无明显出血症状，鼻衄为最常见出血表现。
其治疗包括基因治疗与替代治疗，其中基因治疗是根治性的治疗方法，但因目前技术限制，并非首选。替代治疗是补充缺失的FⅦ以纠正凝血功能。替代疗法主要有新鲜冰冻血浆（FFP）、血浆源性FⅦ复合物、补充重组凝血因子Ⅶa（rFⅦa）、凝血酶原复合物（PCC）。rFⅦa是首选，但价格昂贵；FFP价格便宜，性价比较高。因FⅦ活性水平与出血倾向之间的相关性较差，故很难预测出血风险。
遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症患者妊娠期管理的关键是采用替代治疗控制产前、产中及产后出血。FFP 含有全部凝血因子，较易获得，价格相对便宜，但其所含FⅦ含量较低，需大量输注才可获得理想效果，但大量输注易导致心脏容量负荷过大，还有输血相关性疾病风险。PCC 含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，可提高FⅦ水平，但同时也提升了其他凝血因子水平，故有发生血栓栓塞的风险。rFⅦa效率高，无传播疾病的潜在风险，但该制品半衰期较短，平均为2.7 小时，需连续输注，且价格昂贵。选择rFⅦa预防遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症孕妇分娩期出血是可靠且理想的方法，但是对药品的应用剂量尚无统一规定，根据药品说明书：治疗遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症导致的出血发作和预防外科手术或有创操作中出血的推荐剂量范围为15～30 μg/kg，文献报道的剂量多为15～90 μg/kg。由于妊娠期体内凝血因子较非妊娠期清除率高，且该药品半衰期较短，稍高剂量应用也不会有不良风险，如血栓形成。
目前，围术期如何进行出血风险预测及是否所有患者均应预防性输注凝血因子，尚未有定论。既往研究表明，血浆FⅦ水平与出血倾向无明显关联，一些个体FⅦ水平很低但无出血表现，而一些个体具有较高FⅦ水平却出现危及生命的脑出血。Aynaoglu等报道1 例患者FⅦ活性水平由妊娠中期的1.6％降至妊娠晚期的1.1％，未予预防性补充凝血因子治疗，分娩结局良好。另外，不能以既往出血史及PT 异常评估出血风险。因此，难以预测哪种患者需要预防性替代治疗。有回顾性研究显示，32％遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症患者行预防性替代治疗，产后出血发生率为10％，未预防性替代治疗者的出血发生率为13％，且接受预防治疗与否与FⅦ水平无差异。
分娩方式的不同选择对预防性治疗要求不同，剖宫产术出血风险较自然分娩高，需要预防性治疗可能性高。关于剖宫产分娩时血浆FⅦ应维持的水平问题，张之南和郝玉书认为，血浆FⅦ维持在25％以上可达止血要求，而国外有学者Kolucki等认为维持在15％～25％即可。
综上所述，妊娠合并遗传性FⅦ缺乏症的病例较少见，患者存在出血风险，但对于出血风险评估预测尚无明确方法，对于预防性补充凝血因子治疗尚无统一规范，需要总结经验，制订出既经济又有效的规范替代治疗方案。临床治疗时，仍应注意询问患者既往出血史情况，密切监测PT 及FⅦ活性水平，无论患者病情轻重，均应做好预防性治疗准备。
【参考文献】
［1］张之南，郝玉书.血液病学［M］.2 版.北京：人民卫生出版社，2011.
［2］窭莎，梁梅英.妊娠合并遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症二例报告并文献复习［J］.中华妇产科杂志，2014，49（11）：854-856.
［3］KadirR，Chi C，Bolton-Maggs P.Pregnancy and rare bleedingdisorders［ J］.Haemophilia，2009，15（5）：990-1005.
［4］Kolucki FR Jr，Morris GJ，Thomas LC，et al.Factor Ⅶ deficiencyin pregmancy and delivery：acase report［J］.Haemophilia，2011，17（6）：e1005-e1009.
［5］Aynaoglu G，Durdag GD，Ozmen B，et al.Successful treatmentof hereditary factor Ⅶdeficiency presented for the first time withepistaxisin pregnancy：a case report［J］.J MaternFetal Neonatal Med，2010，23（9）：1053-1055.