【病例37】骨髓增生异常综合征无效的输血
【简要病史】
患者，男，34岁。诊断：骨髓增生异常综合征（MDS）、继发性肺结核，脾大（肋下10 cm）。在某医院治疗14个月，血红蛋白一直为30～40 g/L，开始是每30 天输一次血，后来每15 天、10 天、8 天、3 天输一次血，近一个月差不多是隔1 天就输血。每次用红细胞3～4 U，Hb 不升，查总胆红素稍高（26 μmol/L），网织红细胞不高，直抗、不规则抗体筛查均阴性，其他溶血检查阴性，没有出血。
【输血疑问】
什么原因引起的输血无效？如何应对？
【病例解析】
抗结核药导致溶血的概率不大，消耗性贫血没有这么快。MDS 三系都可以降低，鉴别诊断很困难。继发性肺结核，结核患者脾脏不大。长期骨髓无效造血进而导致脾功能亢进，铁过载也要考虑，这个还要看何时确诊的MDS，如果时间过长需要复查骨髓，不排除往急性白血病转变的可能。脾功能亢进是MDS 的临床表现，MDS 的分型主要靠细胞形态学，再结合融合基因、染色体综合考虑确诊。该患者主要还是脾大的原因，肋下10 cm 已经很大，可以考虑脾切除，但MDS 又不主张切脾，所以MDS 的治疗比急性白血病还矛盾。
患者之前输血是有效的，直抗、间抗都是阴性，故不可能存在自身免疫抗体。这个患者输血输得太多，先停止输血3 天，用敏感方法复查抗筛。如果抗筛阴性，可能并发了嗜血细胞综合征，治疗困难。查破碎红细胞，破碎红细胞如果增高，考虑脾功能亢进导致的机械性溶血，可以切脾。排除血色病，如果有，需要去铁治疗。
无发热、无感染、无出血，主要问题是贫血和红细胞输注无效，白血病可能性不大。这里只支持血管外溶血。输了这么多次血，又有脾功能亢进，首先要排除不规则抗体，要想尽办法提高不规则抗体检出率。溶血会消耗抗体，导致假阴性。MDS 导致脾功能亢进，慢性贫血的患者最好每次只输1 袋红细胞，满足基本携氧需求即可。应根据年龄、性别、临床表现、心肺功能等因素做出综合判断，给出个体化输血方案，如果患者不缺氧，无呼吸困难，心率100 次/min 以下，就可以不输红细胞。无效输血的患者连续输注红细胞，什么抗体也测不出，必须停止输血1～3 天后检测抗体。
【相关知识链接】
MDS 包括一系列血液系统疾病，特征为慢性血细胞减少（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）伴细胞成熟异常。因此，MDS 患者可能发生症状性贫血、感染和出血，还可能进展为难治的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。大部分MDS 患者，尤其是低危患者，死于骨髓衰竭而非AML 转化。MDS 与AML 之间的区分本身不够明确，例如原始细胞介于20％～30％时，法-美-英（French-American-British，FAB）标准判定为MDS，而WHO 分类系统则判定为AML。
（一）MDS 的诊断
1.骨髓增生异常综合征主要诊断技术
（1）骨髓穿刺涂片：检测各系血细胞发育异常、原始细胞比例、环状铁粒幼红细胞比例。
（2）骨髓活检病理：细胞增生情况、CD34 原位免疫组化、纤维化程度、巨核细胞组化染色。
（3）染色体核型分析：R 显带或G 显带染色体核型分析，可发现整个基因组中染色体数目异常或大片段结构异常。
（4）荧光原位杂交技术：适用于核型分析失败、分裂象差或可分析分裂象不足的患者，可用骨髓或外周血检测，仅能覆盖有限的检测位点。
（5）骨髓流式细胞术检查：各系血细胞免疫表型。
（6）基因突变检测：各类体细胞或胚系来源基因突变，可用骨髓或外周血检测。
（7）SNP-array或array-CGH：检测DNA拷贝数异常或单亲二倍体，可作为常规核型技术的有益补充。
2.MDS 的最低诊断标准 需满足两个必要条件和一个主要标准。
（1）必要条件（两条均须满足）：①持续4 个月一系或多系血细胞减少（如检出原始细胞增多或MDS 相关细胞遗传学异常，无需等待可诊断MDS）。②排除其他可导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病。
（2）MDS 相关（主要）标准（至少满足一条）：①发育异常，骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞的比例≥10％。②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15％，或≥5％且同时伴有SF381 突变。③原始细胞，骨髓涂片原始细胞达5％～19％（或外周血涂片2％～19％）。④常规核型分析或FISH 检出有MDS 诊断意义的染色体异常。
（3）辅助标准（对于符合必要条件、未达主要标准、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS 临床表现的患者，如符合≥2 条辅助标准，诊断为疑似MDS）：①骨髓活检切片的形态学或免疫组化结果支持MDS 诊断。②骨髓细胞的流式细胞术检测发现多个MDS 相关的表型异常，并提示红系和/或髓系存在单克隆细胞群。③基因测序检出MDS 相关基因突变，提示存在髓系细胞的克隆群体。
（二）MDS 的治疗
1.可能只有少数MDS 患者需要立即治疗，主要原因是：MDS 是一种异质性疾病，某些患者仅凭支持治疗便可以存活10年或更久，除了造血干细胞移植（HSCT）以外，大多数MDS 无法通过当前的治疗方案治愈，大多数MDS 患者的主要治疗目标是控制症状及改善生存质量，包括尽量降低治疗毒性，尚无证据表明治疗无症状患者可以改善长期生存。
2.有以下疾病相关并发症的患者需要立即治疗：症状性贫血，症状性血小板减少，例如反复出血，重度中性粒细胞减少的情况下反复感染，此时中性粒细胞绝对计数（ANC）＜500/mm3。
3.MDS 患者的治疗方案 通常分为以下3 类。
（1）支持治疗：包括使用抗生素治疗感染，以及在症状性贫血和血小板减少的情况下分别输注红细胞和血小板。预防性使用抗生素通常无益，还可能导致抗生素耐药。支持治疗对所有MDS 患者都是重要的辅助手段，还可以作为某些较低危MDS 患者的单一治疗。
（2）低强度治疗：包括造血生长因子（如阿法依泊汀）、阿扎胞苷和地西他滨（通常称为去甲基化药物）、免疫抑制治疗和来那度胺。这些治疗可在门诊开展，治疗相关并发症和死亡的风险较低。低强度治疗可以改善患者症状和生存质量，但不能治愈疾病。
（3）高强度治疗：包括强化联合化疗和造血干细胞移植（HSCT）。这些治疗需要患者住院，治疗相关死亡风险较高。然而，这些治疗有望比低强度治疗更快改善血细胞计数，降低MDS 所致死亡风险，并可能改变MDS 病程。同AML 中那样，柔红霉素+阿糖胞苷应仅用于细胞遗传学正常的原发性MDS 患者。对于其他患者，尤其是有不良细胞遗传学改变的患者，联合化疗应仅限于临床试验中的在研方案。
4.MDS 患者的输血治疗 输血支持治疗主要目标为提升患者生活质量。一般在Hb＜60 g/L或伴有明显贫血症状时可给予红细胞输注。患者为老年、机体代偿能力受限、需氧量增加时，可放宽输注指征。PLT＜10×109/L 或有活动性出血时，应给予血小板输注。接受输血治疗、特别是红细胞输注依赖患者，可出现铁超负荷。因此，对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋白（SF）水平、累计输血量和器官功能（心、肝、胰腺），评价铁超负荷程度。去铁治疗可有效降低SF 水平及器官中的铁含量。SF＞1000 μg/L 的MDS 患者可接受去铁治疗。常用的祛铁药物有去铁胺和地拉罗司等。
【参考文献】
［1］骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2014年版）中华医学会血液学分会，骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识，中华学液学杂志，2014，35（11）：1042-1048.
［2］骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）中华医学会血液学分会，骨髓增生异常综合征诊断与治疗指南，中华血液学杂志，2019，40（2）：89-97.