【病例99】脑梗死患者使用阿替普酶溶栓后导致出血
【简要病史】
患者，女，60岁。脑梗死入院，给予溶栓治疗。入院时Hb 125 g/L，凝血功能正常。溶栓后发现血压偏低，复查发现Hb 82 g/L，FIB0.5 g/L，输了3.5 U 红细胞，500 mL 血浆，20 U 冷沉淀，目前Hb 83 g/L，凝血功能正常。医师述24 小时入量5000 多毫升，尿量600 mL，CT 示胸骨后血量约600 mL，锁骨下、胫骨前有血肿，腹腔有少量积液，性质待定。5 月3 日3 ∶00 BNP 3000 pg/mL，没有监测中心静脉压，BNP结果复查中。对于使用阿替普酶溶栓导致出血，用药刚过24 小时，FIB 已升至2.49 g/L，血压不稳定，需用升压药维持，目前患者神清，心率90～100 次/min，肺部听诊无啰音。
【输血疑问】
这种溶栓患者在药物作用时间窗内，可以上血浆扩容吗？
【病例解析】
深静脉血栓不主张净化治疗，而是要抗栓。如果有确凿的证据，可以试用一两次肝素血浆，在内科治疗的基础上，将1/8 支普通肝素加入150～200 mL 血浆中混匀后输给患者，肝素本身就是生理性抗凝物质。然后每天输血浆200～300 mL，疗程5～7 天，用以补充生理性抗凝底物。
【相关知识链接】
随着人口老龄化，我国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）发病率明显上升，提示以动脉粥样为基础的缺血性脑血管疾病，包括TIA 发病率正在增长。脑栓塞及脑血栓形成，临床上统称为缺血性脑卒中。根据CT 扫描影像学检查，缺血性脑卒中又称脑梗死。老年人缺血性脑卒中主要为动脉粥样硬化型，斑块易损或动脉到动脉栓塞是导致脑动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的重要发病机制，急性缺血性脑卒中占全部脑卒中的60％～80％，是一种发病率高、致残率高、病死率高、复发率高及并发症多的疾病。目前，急性缺血性脑卒中最有效的治疗方法是时间窗内给予血管再通治疗，包括阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓和机械取栓，救治成功率与发病时间密切相关。
溶栓治疗是恢复血流最重要的措施，缺血性脑卒中发病3 小时内和3～4.5 小时的患者，应根据适应证和禁忌证严格筛选患者，尽快进行溶栓治疗。临床常用的溶栓药物有尿激酶（Urokinase，UK）、链激酶（Streptokinase，SK）和rt-PA。rt-PA 静脉溶栓治疗是恢复脑血管缺血再灌注的重要措施，是目前广泛应用的治疗超急性期缺血性脑卒中的有效方法，可以降低患者的病死率及病残率，改善患者预后。rt-PA 是一种血栓溶解药，可与血栓表面纤维蛋白结合而形成复合物，其对纤维蛋白溶酶原有着高亲和力，能够有效激活血栓内纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，使血栓纤维蛋白溶解，从而起到迅速溶栓的作用。另外，rt-PA 与血栓表面纤维蛋白的结合具有选择性，不会影响到循环血液中纤维蛋白溶解系统，因此发生出血的风险较小，溶栓效力强、速度快。具体用法：rt-PA0.9 mg/kg（最大剂量90 mg）静脉输注，其中10％在最初1分钟内静脉推注，其余90％药物溶于100 mL 的生理盐水，持续静脉滴注1 小时。用药期间及用药24 小时内应严格监护患者。发病6 小时内缺血性脑卒中患者如不能用rt-PA，可静脉给尿激酶，应根据适应证严格选择患者。发病6 小时内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位选择进行动脉溶栓。发病后24 小时内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓。
静脉溶栓是急性缺血性卒中最主要、最有效的治疗方法之一。而溶栓治疗的并发症症状性脑出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）是其最大的顾虑。与自发性脑出血相比，溶栓后SICH 体积更大、症状更重，如何治疗溶栓后SICH 是临床医师面临的重大挑战之一。目前治疗尚没有统一标准化指南。大部分SICH 发生在接受溶栓治疗后的24 小时内，而致命性出血则发生在前12 小时。如果医师怀疑溶栓后SICH 的可能，应立即停止溶栓治疗，直至排除脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）。
（一）管理方案
美国国立神经病和卒中研究院（NIH stroke scale，NINDS）研究推荐的管理方案：
1.疑似脑出血（新发头痛、恶心、呕吐等）
（1）停止rt-PA 输注。
（2）立即抽血检查：PT、APTT、PLT、FIB、血型、交叉配血。
（3）立即行平扫头颅CT 检查。
2.证实脑出血
（1）给予6～8 个单位冷沉淀输注，随后给予6～8 个单位血小板输注。
（2）神经外科会诊。
（3）血液科会诊，注意目前的凝血功能。
（4）静脉给予ε-氨基己酸4～5 g，输注1 小时以上；随后每隔1 小时给予1g，直至出血停止。
（5）每4 小时检查一次纤维蛋白原水平，要输注冷沉淀，并维持纤维蛋白原水平＞150 mg/dL。
（6）每15 分钟监测一次血压。
（7）定期监测血液学参数（全血细胞计数、PT/APTT），重新评估凝血状态，需要时给予输血治疗。
（8）考虑复查头颅CT 检查以评估ICH 是否扩大。
（二）治疗相关药物
1.冷沉淀 起效快，常用剂量为8～12 U。但是10 U 的冷沉淀不足以补充rt-PA减少的纤维蛋白原。在一项研究中，50％的患者接受了推荐剂量的冷沉淀治疗，但血肿有所增大。
2.血小板输注 美国心脏协会/美国卒中协会指南推荐血小板输注作为SICH 的治疗，但血小板功能障碍在SICH 形成机制中的作用尚不明确。
3.新鲜冰冻血浆 可对抗rt-PA 引起的纤溶酶活性增高。大剂量静脉滴注需缓慢进行，防止血容量负荷过重或其他输注反应。
4.e-氨基己酸 不仅可抑制纤维蛋白的溶解，还可增加纤维蛋白原的水平。治疗潜在风险为ε-氨基己酸理论上可增加血栓性事件，但这并未得到meta 分析的支持。
5.维生素K 相对安全，需要较长时间才能纠正凝血障碍，纤维蛋白原水平得不到有效补充，故并非SICH 患者理想的单一疗法。但是维生素K 有助于稳定脑实质内的血肿。
6.凝血酶原复合物 优点为不需要大容量的静脉输液，但需额外补充纤维蛋白原。应用凝血酶原复合物纠正凝血障碍，应该考虑血栓形成风险（较低，约为1％），特别是缺血性卒中的患者，更应注意此点。
7.重组因子Ⅷa 半衰期较短（2～3 小时），尚无对溶栓性SICH 患者应用重组因子Ⅷa 的报道。应用该疗法时，需要权衡血栓性事件风险。
缺血性脑卒中患者使用rt-PA 静脉溶栓时需警惕其出血症状，条件允许的情况下可进行溶栓前凝血功能的筛查，充分评估患者实际病情，制订个体化的溶栓治疗方案，并进行溶栓后凝血功能监测，尽可能降低出血的发生率。医护人员在使用rt-PA 时应做好溶栓前的准备、溶栓过程中的监测、溶栓后不良反应的对症处理，严密观察患者情况，尽量避免严重后果，通过早期对于危险因素、出血特征的了解，减少相应出血并发症的发生。
【参考文献】
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