二、热休克蛋白
继应激急性期蛋白的C反应蛋白及其调控机制的确认之后，热休克蛋白（HSP）的发现及其在应激反应中的作用是近年来应激医学研究中一个十分突出的研究热点。
HSP是细胞在应激源诱导下新合成或合成增加的一组蛋白质，主要在细胞内发挥作用，属非分泌型蛋白。
1962年，Ritossa首次发现，在环境温度升高时（从25℃移到30℃，30分钟），果蝇染色体会发生蓬松现象，某一区域出现膨突，并具有转录活性。1974年，Tissieres利用SDS凝胶电泳及放射自显影技术证实上述反应中因环境温度升高诱导细胞合成的为一组特殊蛋白质。由于与加热有关，故把这一现象及此间产生的蛋白质分别称为热休克反应（heat shock response，HSR）和HSP，以后发现许多对机体有害的应激因素也可诱导HSP的生成，故又广义称为应激反应和应激蛋白（stress protein，SP）。现已发现HSP是一个大家族，而且大多数HSP是细胞的结构蛋白，只是HSP可受应激刺激而生成或生成增加。
1.HSP的基本组成·HSP是一组在进化上十分保守的蛋白质，这提示它对于维持细胞的生命十分重要，从原核细胞到真核细胞的各种生物体，其同类型HSP的基因序列有高度的同源性。HSP分子量为15～110 kDa。Morimoto根据分子量大小将主要HSP分为几个家族：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40及小分子HSP家族（主要为20～25 k Da），其中HSP70家族是HSP中最保守和最主要的一类，在大多数生物中含量最多，在细胞应激后生成最为显著。因此，HSP70成为HSP中最受关注、研究最深入的一种。实验资料表明，应用热休克、药物诱导及基因转染等方法诱导HSP70表达，对内毒素、细胞因子及缺血再灌注等介导的细胞凋亡有明显的抑制作用。HSP70被认为是新一类抗凋亡基因。
2.HSP的基本功能·HSP在细胞内含量相当高，据估计，细胞总蛋白的5％为HSP，其功能涉及细胞结构维持、更新、修复、免疫等，但其基本功能为帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解，被人形象地称为分子伴侣（molecular chaperone）。其基本结构为N端的一个具ATP酶活性的高度保守序列和C端的一个相对可变的基质识别序列。后者倾向于蛋白质的疏水结构区相结合，而这些结构区在天然蛋白质中通常被折叠隐藏于内部而无法接近，也就是说HSP倾向于与尚未折叠或因有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合，并依靠其N端的ATP酶活性，利用三磷酸腺苷（ATP）促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解。
一个新生蛋白质要形成正确的三维结构和正确定位，必须有正确的时空控制，目前认为该功能主要由各种分子伴侣完成，结构性HSP即是一类重要的分子伴侣，而诱导性HSP主要与应激时受损蛋白质的修复、清除有关。应激源常会引起蛋白质结构的损伤，暴露出与HSP的结合部位，正常时这些HSP与一种细胞固有表达的因子——热休克转录因子（heat shock transcription factor，HSF）相结合，HSP与受损蛋白的结合释放出游离的HSF，游离的HSF倾向于聚合成三聚体，后者则具有向核内移位并与热休克基因上游的启动序列相结合的功能，从而启动HSP的转录合成，使HSP增多，增多的HSP可在蛋白质水平起防御保护作用。
HSP70、HSP90能作为“分子伴侣”与蛋白质分子结合，从而保护新合成的蛋白质分子的恰当构型，防止在正确的多聚体形成前，蛋白质亚单位不恰当的折叠和聚集；陪伴蛋白质分子在细胞内转运和跨膜（亚细胞器膜），如线粒体；还参与蛋白质的折叠与伸展，多聚复合体的组装。
HSP70是目前发现的非特异性的主要分子伴侣蛋白之一，直接参与并促进细胞内蛋白质从初生链的合成到多亚基复合体折叠、装配的整个生物过程。在细胞内，HSP70可以识别错装和变性的蛋白，并结合成一种复合体，使肽链中错配的部分得以纠正或直接通过蛋白分解作用降解它们。此外，HSP70也可以对抗细胞内正常蛋白的降解。脓毒症动物模型中证实，HSP70抗伤害性损伤与此作用有关。HSP70通过蛋白折叠作用参与蛋白质向内质网的易位，以利于维持酶的动力学特征，维护细胞功能。
HSP90是甾体激素受体结合蛋白。细胞受到伤害时产生HSP90，随即与细胞内甾体激素受体结合，以阻止其与可能出现的甾体激素合成复合物或受体单独向细胞核转移，作用于核DNA，避免引起细胞早熟和无意义反应。HSP70家族中有一种蛋白质称为免疫球蛋白结合蛋白，在内质网和免疫球蛋白的重链结合，直到有了轻链时，才和重链解离，使重链和轻链结合，形成完整的、有功能的免疫球蛋白分子。
热应激后，细胞产生HSP，不仅使细胞产生热耐受（thermotolerance），还能对其他应激源产生交叉耐受。HSP在应激的交叉耐受的作用及其机制研究，有助于对应激（源）的防护，特别是对难以通过适应性暴露实现对特定应激源的耐受、防护。
应激反应时，应激源可造成细胞内蛋白质变化或异常。此时机体大量合成HSP以用来保护细胞免受蛋白变性和降解变性蛋白。研究发现，完整的HSP70或其含有羧基端部分具有保护细胞免受热应激损害的作用，而含氨基端部分的蛋白碎片则无此效应。由抗原或病原体激活巨噬细胞及淋巴细胞进行免疫应答时，产生的各种免疫细胞因子也可诱导HSP的产生。协同参与抗原提呈细胞加工、提呈抗原、辅助免疫球蛋白装配及协同导航淋巴细胞在机体内循环等免疫发展过程。