应激的细胞信号转导通路
细胞应激发生过程中，细胞信号传导通路是应激反应重要的细胞学基础之一。应激的细胞信号传导通路涉及蛋白激酶C（PKC）途径、Fas途径和磷脂酰肌醇途径等，而丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）体系是应激反应中最重要的细胞信号传导通路。
MAPK家族的信号转导通路包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun N端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/应激激活的蛋白激酶（SAPK）、P38MAPK以及ERK5/BMK1四条途径，它们激活的级联反应相似，都通过保守的三级酶促级联反应。
（一）MAPK家族的组成
分裂原激活的蛋白激酶家族信号系统是非常保守的信号系统，它们存在于从酵母到哺乳动物的细胞中。迄今已证明该家族有四个成员，即：①MAPK/ERK1，2（external-signal regulated kinase，ERK1，2）；②JNK/应激激活的蛋白激酶（stress activated protein kinase，SAPK）；③P38MAPK；④ERK5/BMK1（big mitogen-activated protein kinase，BMK1）。其中ERK也被称为分裂原激活的MAPK通路，而后三条通路为应激激活的MAPK通路。该家族每一种酶都有其亚型或同种型，它们通过对底物的选择，使不同的信号转导通路具有特异性。
（二）应激活化的蛋白激酶途径
最早证实的应激激活MAPK通路的是SAPK通路，之后又陆续证实了P38MAPK通路和氧化应激激活的ERK5通路。不同的应激源可激活一条信号转导通路，也可同时或依次激活几条通路，但不同的应激源启动信号转导的机制尚未阐明。
SAPK/JNK通路：SAPK能使转录因子c-Jun N端转录活性区中的Ser63和Ser73磷酸化，从而提高其转录活性，故也被称为c-Jun N端激酶（JNK）。已知紫外线照射、活性氧（ROS）、高渗状态以及促炎细胞因子均可激活JNK/SAPK通路，它们激活的磷酸化级联反应是MEKK1，2-MKK4/SEK1-JNK/SAPK。
1.MEKK的激活·在SAPK通路中，作为MAPKKK的是MEKK1以及已报道的一些MEKK样激酶。MEKK1的激活可能有以下途径。
（1）PAK途径：PAK是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，已证明活化的小G蛋白Rac能通过PAK激活MEKK。
（2）GCK途径：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可通过MEKK1激活JNK和转录因子NFκB，促进促炎细胞因子的合成。
（3）NIK途径：TNFR2和白细胞介素-1（IL-1）的Ⅰ型受体能激活NIK，后者是一种Ste20样的蛋白激酶，能激活MEKK1-MKK4/7-JNK信号转导通路。
2.MKK4/SEK1/JNKK的激活·MEKK1和2的靶酶是一种MKK相关蛋白MKK4，也称为SAPK激酶或JNK激酶。激活MKK4，进而激活SAPK/JNK。
3.SAPK通路的靶蛋白·SAPK的靶蛋白包括多种转录因子，它们都是细胞即刻基因的表达产物。
（1）c-Jun：如上述，c-Jun是转录因子AP-1家族的一员，c-Jun的磷酸化可增加它的转录活性，从而促进含TRE的基因，如c-Fos、c-Jun的表达。可见，MAPK/ERK能从转录水平促进c-Jun的表达，而SAPK/JNK则通过磷酸化修饰，提高c-Jun的转录活性。
（2）ATF-2：ATF-2是与cAMP反应元件结合的转录因子，它能与c-Jun或ATF-2家族的其他成员形成异源或同源二聚体。JNK能使ATF-2的N端激活区相互靠近的两个苏氨酸残基磷酸化，这种磷酸化是ATF-2调节基因表达所必需的。
（3）NF-κB：NF-κB的异源二聚体与它的阻遏蛋白IκBα以三聚体的形式存在于胞浆。MEKK1在体外能磷酸化IκBα激酶并使其激活。激活的IκBα激酶能磷酸化IκBα，从而使其易于被泛素-蛋白酶体降解，结果使NF-κB激活。可见，MEKK1是JNK和NF-κB应激反应通路中的关键性酶。NF-κB激活后能迅速转入核中调节许多基因，特别是与机体的防御反应有关的基因的表达，导致细胞的保护性反应。
（三）MAPK家族信号转导通路的效应
细胞被分裂原、应激源刺激后，能激活MAPK家族的信号转导通路，作用于各种效应因子，包括膜蛋白及多种转录因子，促进细胞增殖、分化，产生细胞保护及诱导细胞凋亡等效应。MAPK通路导致的效应，依刺激信号的强度、种类、MAPK信号通路激活的持续时间以及细胞的种类不同而异。
1.产生非特异性的防御反应·多种细胞应激等能快速诱导HSP的生成，这是细胞抵抗不利环境因素的一个普遍机制。请参见前文所述的HSP。
2.促进细胞的增殖分化·一些应激源激活的MAPK/ERK信号通路具有促进细胞生长分化的作用。对特定细胞来说，该通路是导致增殖还是分化，与不同受体介导的MAPK的激活方式不同有关。已证实多种应激源能激活MAPK/ERK通路，导致细胞的增殖。
3.产生特异性的防御反应·不同的应激源能诱导不同的基因表达，产生特异性的细胞保护作用，如氧化应激可诱导氧化应激基因，这些基因产物能清除超氧阴离子，产生对细胞特异性的保护作用。
4.在细胞凋亡中的作用·已证明上述多种物理和化学的应激，以及TNF、神经酰胺等均可激活SAPK和P38，而这些刺激又同时能诱导细胞凋亡。但P38和JNK信号通路的激活并不是凋亡发生的充分条件。这些通路激活的程度和持续时间，以及细胞内其他的保护机制能否同时激活，也可能与凋亡发生与否有关。
MAPK的几条信号途径既有分工，又有联系，表现在通路中多个环节成分的作用具有交叉性。这些通路导致的效应也具有相互协同和拮抗作用。应激激活的SAPK、P38、ERK5能相互协同，导致对细胞的保护。至于不同的应激源是如何启动MAPK家族信号转导通路尚不清楚，可能通过多种激活机制。在应激反应时，什么情况下细胞开启细胞凋亡的通路，应激激活的MAPK家族的信号转导通路与细胞凋亡的确切关系等，目前都未阐明，尚需进一步研究证实。