糖皮质激素快速非基因组作用
越来越多的证据表明，糖皮质激素的一些生理学和行为学效应非常快，往往以秒或分钟来计算。从反应时相上以及反应的分子基础来看，糖皮质激素的这种快速效应难以用基因组作用解释。
现已证明，糖皮质激素除经典基因组作用机制外，在许多组织和细胞中均存在快速的非基因组作用。其特点为起效快，数秒至数分钟即可出现；DNA转录和蛋白质合成抑制剂不能阻断其效应；激素与大分子（如牛血清白蛋白）偶联后不进入细胞内，仍能发挥作用，即糖皮质激素非基因组作用机制。糖皮质激素的非基因作用广泛存在于多种组织系统中，是糖皮质激素发挥各种作用的一个重要途径，其中以糖皮质激素在神经系统和免疫系统中的非基因组作用研究最多，在调节下丘脑-垂体活性、影响行为、调节神经元兴奋性等方面发挥重要作用。
（一）糖皮质激素快速非基因组作用的特点
与基因组作用相比，通常非基因组作用具有以下特点：①作用快（数秒到数分），恢复快（去除激素后，作用快速消失）。由于具有延长滞后效应，所以在糖皮质激素去除后，基因组作用仍然会持续数小时。非基因组作用在激素去除之后，可立刻逆转。②可在不能完成mRNA转录和蛋白质合成的细胞株或没有甾体激素核受体的细胞株（如COS7细胞）中观察到该作用。③偶联大分子（如牛血清白蛋白BSA），不能穿过胞膜进入胞内的甾体激素仍然具有该作用。④不能被转录/蛋白质合成抑制剂所阻断（如转录合成抑制剂放线菌素D，蛋白质合成抑制剂放线菌酮）。⑤不能被经典的基因组甾体激素受体拮抗剂所阻断如糖皮质激素核受体拮抗剂RU486。
以上是非基因组作用与基因组作用相比较所概括的特点，具体到特定的非基因组作用可能只具有其中几个特点，并非所有的指标都要同时具备，因为到目前为止关于糖皮质激素的非基因组作用的机制很多，动物种属不同，细胞类型不同，激素不同，其非基因组作用的机制就可能不同。所以，具体情况要做具体分析。
（二）糖皮质激素非基因组作用机制
当前的观点认为糖皮质激素非基因组作用存在2种形式：①特异性作用，通过受体介导特异性非基因组作用；②非特异性作用，此机制不通过受体起作用，与细胞膜蛋白或脂质非特异性结合，改变了细胞膜的理化特性（如流动性）或某些膜蛋白的微环境，引起细胞骨架肌动蛋白快速变化导致分泌、外排及容量调节，膜电位或离子流等的变化。
1.非特异性非基因组机制·关于甾体激素的非特异性非基因组作用已在多年前就提出，通常是高浓度的激素，且可能只是某些激素的作用。这种激素“特异性”主要反映的是激素的亲脂性，因此确切地说，应称之为“假特异性”。非特异性非基因组作用影响膜的理化性质，如流动性、膜受体的微环境等。早在1961年，Willmer等就提出将甾体激素插入磷脂双层，能改变膜的流动性。雌激素和孕激素可降低乳腺癌等细胞膜的流动性。1998年，Buttgereit等提出糖皮质激素浓度、时间依赖性调节机制的假说。该假说指出，糖皮质激素通过低浓度（＞10-12 mol/L、＜10-9 mol/L）、长时间（至少30分钟）产生基因组作用；而非基因组作用则需高浓度（＞10-9 mol/L）糖皮质激素，数分内产生作用。但“两浓度”模型与某些现象并不一致，甚至完全相反。如Barnes等的研究发现，糖皮质激素（莫米松）低剂量与单体GCR结合，选择性地激活组蛋白乙酰化；高剂量与二聚体GCR结合，启动基因转录表达过程。另外，也有报道甾体激素通过与细胞膜上相连的甾体激素结合蛋白等结合调节离子通道，而发挥其非基因组作用。
2.特异性非基因组机制·甾体激素特异性非基因组作用比较复杂，机制多样。我国著名学者陈宜张院士在20世纪80年代曾提出“糖皮质激素膜受体假说”，较好地解释这种快速非基因组作用，有许多实验支持这种观点，证明在胞膜上存在甾体激素的结合位点。如现已证明肝、脑、垂体存在特异性高亲和力甾体激素膜结合位点，糖皮质激素作用于以上部位均可产生快速反应。但是，激素膜上特异性结合位点及对该组织或细胞的快速作用并不能完全说明该结合位点参与该特异性反应。可通过以下两种方法来解决这一问题：①完整受体和第二信使级联反应的药代动力学参数；②采用现代分子生物学和生物化学的方法克隆出相应的受体。到目前为止，后一种方法极少取得成功，目前只有孕激素的膜受体被克隆，已在猪肝细胞微粒体上克隆出孕激素受体，其中与甾体激素结合部分的功能蛋白已经获得表达，但信号转导部分的功能蛋白尚未表达出来。相信不久的将来会完成这一目标，最终阐明甾体激素快速作用膜受体结构与功能的关系。
膜受体目前认为可能与经典的核受体结构一致，也可能是另外一种新型的甾体激素受体，还可能是甾体激素以外的其他受体。甾体激素能够结合、调节几类膜受体，包括配体性离子通道、G蛋白偶联受体、酶联受体等。如孕激素可直接结合G蛋白偶联的催产素受体而抑制Ca2+流动等。
糖皮质激素特异性非基因组作用除了膜受体作用机制，还可能存在胞内受体非转录机制，即与胞内受体结合，但不启动转录合成蛋白质过程，而是通过其他信号分子产生作用。如Liao等发现GCR通过快速、非转录作用激活PI3K/Akt通路激活eNOS。
所以，糖皮质激素不仅具有经典的基因组作用，而且包含多样的非基因组作用。综上所述，目前认为糖皮质激素快速非基因组作用可能具有以下几种机制模式：①胞内经典甾体激素受体介导的特异性非转录机制；②细胞膜经典甾体激素受体介导的特异性非基因组作用；③细胞膜非经典新型甾体激素受体介导的特异性非基因组作用；④与细胞膜上其他非甾体激素受体低亲和力结合（如孕激素与催产素受体结合），产生类似肽类的信号通路；⑤与新的与细胞膜相连的结合蛋白等结合调节离子通道；⑥通过与膜的理化交互影响而发挥非特异性非基因组作用。