一、概述
机体的自身调节机制使机体处于相对自稳态，尽管正常生理条件下也会产生自由基，但机体的抗氧化体系可通过淬灭来调节自由基的水平。由于内源性和（或）外源性刺激使机体代谢异常而骤然产生大量的自由基，包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）自由基，超过了抗氧化防御体系的还原能力，使得机体处于氧化应激状态，最终使得机体氧化-抗氧化之间的平衡向氧化增强的方向改变，从而导致组织细胞氧化损伤。
业已证明，氧化还原反应将机体的许多重要生命过程联结在一起，成为贯穿整个生命过程的主线。而氧化还原状态又是和氧化应激偶联在一起的生命过程，两者是决定机体是否处于自稳态的重要因素之一。氧化还原状态通过其调节作用，使机体处于自稳态，故可作为衡量机体自稳态的重要标志。氧化应激是机体应答内外环境，通过氧化还原反应对机体进行多层次应激性调节和信号转导，同时又是造成氧化损伤的重要的生命过程。
（一）自由基与氧化应激
许多不同的生理条件和环境因素可导致自由基的形成，自由基包ROS和RNS，分为自由基，如·OH、
、R·、ROO·、RO·、NO·、RS·、ROS·、RSOO·和RSSR·，非基团氧衍生物，如H2O2、ROOH、1 O2、O3、HOCl、ONOO-、
、N2O2、
，以及源于高活性脂质与碳氢化物的羰基化合物，如丙二醛酮胺、酮醛和脱氧腙等。它们对生物大分子的损伤过程称为氧化应激。
体内自由基氧化物的产生和抗氧化防御之间存在一种平衡，这种平衡稍稍偏向于氧化物的生成。每天体内产生大约5g活性氧基团，大部分由氧化磷酸化过程中电子传递链的电子泄漏而引起。这种泄漏的主要产物有两种ROS：O·-2和H2O2。其他ROS还有NO、O3和HOCl等化合物。
自由基的产生可以是内源性的，如氧化酶系统的反应；也可以是外源性的，如具氧化还原作用的药物、电离辐射等氧化应激过程。不论是内源性还是外源性的自由基，都能造成膜脂质、蛋白质和核酸等生物大分子的氧化损伤。
引起机体氧化应激态的因素可归纳为：①氧自由基突然剧增；②抗氧化体系的还原作用锐减；③机体细胞内化学“分隔”体系的破坏；④NO的大量产生，抗氧化体系失常，使NO更易与超氧阴离子反应生成具有强氧化作用的ONOO-。
机体内源性氧自由基的剧增，主要由于：①体内外因素活化免疫细胞，特别是活化巨噬细胞、淋巴细胞及NK细胞，它们在吞噬和免疫过程中都能产生大量氧自由基，从而激活氧化酶系统；线粒体的呼吸链电子传递障碍，电子泄漏引起
大量产生；微粒体CytP450产生过量的
；花生四烯酸代谢过程中环加氧酶和脂合酶引起氢过氧化物增加。②ROS的大量产生，氧化修饰抗氧化酶，并导致酶失活。③细胞内化学分隔的破坏可导致大量金属离子和酶蛋白从亚细胞结构释放出来，氧化剂使血色素蛋白从“分隔”系统中移出；具有“分隔”功能的蛋白酶引起金属蛋白上的金属离子脱离。上述两过程均会使这两种蛋白在氧化过程中产生氧自由基。金属离子也参与某些氧化作用引起的脂质过氧化。④同源性和外源性因素诱导细胞一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS），NOS催化合成NO的同时也产生
，在一定条件下会导致ONOO-的产生。ONOO-在碱性条件稳定，在生理pH的条件下可迅速质子化成ONOOH。ONOOH使顺式过氧亚硝基转变成氧化性质较强的反式亚硝基，从而使机体氧化应激态升高。
（二）抗氧化体系
氧化应激还会影响细胞抗氧化酶系统的活性。抗氧化酶系统包括酶类如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，GSH-Rd）、6-磷酸葡萄糖脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）、NOS和谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）等，非酶类代谢物和维生素如维生素C、维生素E、维生素A、胆红素、尿酸、GSH/GSSG和NAD（P）H/NAD（P）等。酶和非酶物质协同作用，清除体内过量自由基。例如，几种原氧化剂形成的O·-2在SOD的作用下易于转化成H2O2，H2O2和金属催化氧化体系产生的H2O2可被CAT、GSH-Px、巯基特异的抗氧化酶和其他过氧化物酶降解。如果代谢过程中这些抗氧化剂的浓度不足以分解所有体内生成的H2O2，那么残余的H2O2则通过金属离子催化的Fenton反应裂解为具有更大毒性的·OH。这一反应有赖于Fe和Cu的水平，由金属联结蛋白（铁蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白和铜蓝蛋白）及多种调节这类蛋白细胞内浓度的因子（铁响应因子等）的浓度决定，也与影响金属离子同这些连接蛋白结合和（或）释放的因素有关。ROS和RNS的水平也与维生素（A、C和E）和其代谢物（尿酸、胆红素等）的浓度密切相关，它们能直接清除自由基或促进具有清除能力的代谢物的再生。最后，金属离子螯合剂通过抑制其催化ROS能力，改变它们的氧化还原电势，并因此改变其氧化态和还原态之间的相互循环转化的能力抑制或增强ROS生成速率。其他二价阳离子（Mn2+、Mn2+和Zn2+）则与Fe2+和Cu+竞争性结合蛋白上的金属结合位点并因此阻止·OH的位点特异性生成，这可能是最重要的蛋白损伤机制。此外，Mn2+还能抑制Fe3+还原成Fe2+并因此阻止其通过Fenton反应促进·OH及其他类型ROS的形成。