四、释放的调节
在正常情况下，垂体分泌ACTH受到下丘脑CRH的促进性影响，又受到血浆糖皮质激素负反馈作用的影响。它们密切相关，组成下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。HPA轴的活动受到体内外各种应激性刺激的影响而发生改变。此外，ACTH的分泌还受昼夜节律的影响。因此，ACTH释放的调节是极为复杂的。
（一）HPA轴对ACTH分泌的调节
正常腺垂体分泌ACTH主要受三方面的调控：①下丘脑CRH和肾上腺糖皮质激素的相互作用，以维持HPA轴活动的相对稳定；②生理性的昼夜节律，保证HPA轴的活动与整个机体活动的节律相协调；③应激反应，在应激刺激下HPA轴活动增强，对机体起防御保护作用。
ACTH的分泌受到血浆糖皮质激素的负反馈调节，其主要证据有：①肾上腺切除后动物血浆ACTH水平升高，同样肾上腺皮质功能不全患者血浆ACTH浓度很高，而其肾上腺皮质萎缩；②肾上腺切除后，应激诱发的ACTH分泌反应急剧升高；③给予动物生理剂量的皮质激素，可调节中等程度应激所致的ACTH分泌反应。
糖皮质激素对ACTH抑制作用的部位主要是垂体，对下丘脑CRH神经元也有抑制作用。从糖皮质激素对ACTH分泌反馈作用发生的时间来看，可将反馈分为延迟反馈（delayed feedback）和快速反馈（fast feedback）两种。静脉输皮质醇时，在输注后几分钟内，血浆皮质类固醇浓度上升，基础ACTH释放被抑制80％，此即为快速反馈；20分钟后，尽管继续输注皮质醇，但反馈抑制作用消失，2小时或数小时后，再次出现反馈抑制，此时对基础ACTH释放可抑制85％，此即为延迟反馈。延迟反馈的作用机制是：①糖皮质激素与垂体ACTH细胞核受体结合后，通过基因组作用诱导脂皮质素（lipocortin）的合成，它是磷脂酶A2的抑制物。磷脂酶A2的抑制，导致细胞内花生四烯酸代谢降低，从而降低了CRH和升压素的促ACTH释放作用；②抑制POMC基因的转录，ACTH细胞内POMC mRNA水平的降低，影响了蛋白质的合成，减少了CRH及ACTH的释放。快速反馈的作用机制还不清楚，可能是由于其稳定CRH神经元及ACTH细胞膜而抑制CRH和ACTH的释放。现已有证据表明，糖皮质激素可以通过其快速非基因组机制，抑制CRH和ACTH的分泌。
（二）ACTH释放的昼夜节律
ACTH的基础分泌形式是脉冲式分泌，即每1～3小时周期性发生这种脉冲式分泌。在ACTH脉冲式分泌与皮质醇脉冲式分泌之间有着密切的时间关系。ACTH的集群式短时期的脉冲式分泌可形成一个大的皮质醇脉冲式分泌。测定24小时血浆ACTH水平，发现人和动物均存在这种节律。正常人血浆ACTH水平在早晨觉醒前后较高，从黄昏到深夜较低，其昼夜节律亦呈阵发性，每昼夜有10次左右的分泌峰。糖皮质激素对ACTH的负反馈调节作用一般是夜强昼弱。由于腺垂体释放ACTH受下丘脑CRH的控制，CRH的释放又受5-HT等脑内递质的调节。因此，血浆中ACTH的昼夜节律可能反映了CRH和5-HT等脑内递质的昼夜变动。
（三）应激反应时的ACTH分泌
一般来说，一次性应激刺激引起大鼠ACTH分泌的增加可持续数小时，然后再逐渐降低至正常水平。刺激越强烈，ACTH分泌的增加越显著，而且也持续越久。各种应激刺激引起的时间冲动通过外围神经传入中枢神经系统内，经过中枢神经系统的复杂通路汇集于下丘脑的CRH神经元，使CRH的合成和释放增加，导致垂体ACTH的合成和释放增加，3～4分钟内血中ACTH水平增加4～5倍，10分钟内，血浆皮质醇可增加8～10倍。对人类来说，在情感或躯体应激时，血浆皮质醇可增加3～5倍。应激性ACTH分泌的生理意义在于增加机体在内外环境变动中的适应能力。
妊娠时，孕妇血浆ACTH水平升高，但仍在正常范围内，总皮质醇和游离皮质醇水平均升高。皮质醇结合球蛋白水平升高，分娩后降低。在分娩时，血浆ACTH和皮质醇水平急剧升高，提示分娩应激诱发了HPA轴。妊娠后期，血浆游离皮质醇浓度升高，负反馈抑制垂体分泌ACTH，但血浆中的ACTH水平并未下降，提示血浆中的ACTH还可能来源于其他组织，如胎盘等。免疫组化研究发现，ACTH及其前体分布于合胞体滋养层和蜕膜中，前者是主要合成部位。同时，胎盘还产生并分泌CRH-41，表达糖皮质激素受体（GCR）。表明胎盘本身存在一个缩微的HPA轴，糖皮质激素在此可负反馈调节该轴的功能。
（四）神经肽对ACTH分泌的调节
内源性阿片肽既可抑制也可刺激ACTH的释放，外周应用纳洛酮与μ或κ受体激动剂都可以刺激ACTH的释放。P物质（SP）对腺垂体ACTH的分泌主要起抑制作用。ANGⅡ可能通过下列途径影响ACTH的释放：①直接作用于腺垂体ACTH分泌细胞上的受体，促进ACTH的释放；②通过中枢增加CRH和ADH的释放，间接促进ACTH的释放。降钙素基因相关肽（CGRP）在肾上腺皮质可抑制ANGⅡ的作用。生长抑素可能抑制ACTH的释放。
（五）其他因素
除上述影响因素外，腺垂体内细胞间的相互作用对其激素分泌的影响也不可忽视，它们多以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。另外，一些细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、TNFα、α干扰素（IFN-α）、TGF-β及胸腺素等均可影响ACTH的释放。