四、受体

CRH的结构和生物功能与蛙皮降压肽（sauvagine）和硬骨鱼紧张肽（urotensin）类似，蛙皮降压肽是从蛙皮肤中提取的40个氨基酸残基的多肽。根据CRH、蛙皮降压肽、硬骨鱼紧张肽与CRH受体的亲和特性，CRH受体（CRH-R）可分为2种亚型，即CRH-R1与CRHR2。CRH受体存在于垂体ACTH生成细胞的细胞膜上，借助腺苷酸环化酶cAMP系统促进ACTH分泌。CRH-R1与CRH、蛙皮降压肽和硬骨鱼紧张肽的亲和力基本相同，1993年被克隆，主要分布于中枢神经系统，外周组织（如皮肤、卵巢和子宫平滑肌）也有CRH-R1的表达。CRH-R1主要介导经典的CRH促进垂体ACTH释放的作用，参与应激反应，情感行为（抑郁等）和觉醒。给抑郁症患者CRH-R1拮抗剂，可见症状改善。CRH-R2与蛙皮降压肽的亲和力最高，硬骨鱼紧张肽次之，CRH最弱。CRH-R2则在丘脑下部腹内侧核、扁桃核、缝隙核、心、肺、骨骼肌等处表达。虽然中枢神经系统也表达一定量的CRH-R2，但分布不同于CRH-R1。CRH-R2主要分布于外周系统，如心血管和骨骼肌，介导CRH的扩张血管作用等。最近试验表明，子宫平滑肌也存在CRH-R2受体。CRH-R2参与摄食行为的抑制。在神经性厌食症患者中，可见脑脊液中CRH浓度比健康人明显升高，也可见ACTH、皮质醇的分泌亢进，故认为本病与CRH分泌过剩有关。常用的CRH拮抗剂α-螺旋CRH（9～41）拮抗CRH-R2的作用强于拮抗CRH-R1的作用。大鼠的CRH-R2又可进一步分为只在中枢表达的CRH-R2α和在中枢、外周组织均有表达的CRH-R2β，两者结构稍有不同。目前，人类CRH-R1和CRH-R2的基因均已被克隆，尚无证据表明人类CRH-R2存在2种亚型。人类CRH-R1和R2的结构有70％的同源性，它们都是与G蛋白相偶联的跨膜结构的受体，第二信使为cAMP。位于细胞膜外的N端有6个比较保守的半胱氨酸，它们通过二硫键形成能与CRH结合的位点。CRH受体上还有5个可以糖基化的位点。CRH与受体结合后，通过G蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度增加，后者激活蛋白酶A（PKA），CRH的诸多作用都是通过此信使途径实现的。另外，CRH受体7次跨膜形成的细胞内3个环和C端，都可以被蛋白激酶PKA或PKC磷酸化，CRH受体磷酸化可以使cAMP的生成进一步增加。升压素加强CRH释放垂体ACTH的作用是通过PKC磷酸化CRH受体实现的，介导升压素此作用的受体为V1b受体，第二信使为磷酸肌醇系统。

中枢神经中CRH受体比较密集的脑区依次为嗅球、小脑、大脑皮质和边缘系统。外周组织CRH受体存在于腺垂体、肾上腺、交感神经节、血管内皮、前列腺、脾脏、肾上腺、睾丸、子宫、胎盘等。