氧化应激与疾病
自由基对DNA和脂质的氧化损伤在许多急、慢性病的病因学中具有重要意义。慢性病包括神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌症等，而与氧化损伤有关的急性病理状态有缺血再灌注损伤、败血症、感染、先兆子痫等。其他可增加机体氧化损伤的因素包括环境污染、吸烟、缺乏营养引起的营养不良和空间飞行。
（一）氧化应激与神经退行性疾病
神经退行性疾病包括抑郁障碍（depressive disorder）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）和肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等，其共同特征为正常的神经元功能受损和数量缺失，严重危害老年人的身体健康和生活质量。这些疾病的发病机制目前尚不完全清楚，也无非常有效的治疗方法。目前的研究发现，氧化应激产生的活性氧和NO自由基可作用于中枢神经系统，造成神经细胞DNA、RNA及脂质的损伤，诱导神经细胞凋亡，从而影响神经细胞的信息传递、细胞修复等功能，从而在导致神经退行性疾病、抑郁症、AD、PD方面发挥了重要作用。
1.氧化应激与抑郁障碍·抑郁症是具有高患病率、高复发率、高致残率及高自杀率的精神疾病，疾病负担重。抑郁症病因复杂，临床上缺乏特异的生物学标志物。不少研究发现氧化应激可能参与了抑郁症的病理过程，抑郁症患者体内存在氧化应激失衡的证据，并且氧化应激指标与抑郁症患者的病程、症状等临床特征存在关联，其指标或许可以在将来用于抑郁症的诊疗与预后判断。
抑郁症与糖尿病、心血管疾病、癌症等躯体疾病的共病率较高，而这些疾病又与氧化应激相关。抑郁症患者大脑与外周血均存在氧化应激损伤的证据。抑郁症急性发作期患者超氧化物歧化酶（SOD）与谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）水平显著升高，经过治疗后这两项指标与健康对照无显著差异，提示SOD和GPx或许可以作为急性抑郁发作的生物学指标。另外，氧化应激指标的变化可能还与抑郁症的特定症状存在关联。氧化应激指标有潜力应用于抑郁症的预测与评估。
2.氧化应激与阿尔茨海默病·阿尔茨海默病（AD）是由德国精神病理学家Alos Alzheimer于1907年首先报道的，其主要表现为进行性认知功能障碍和记忆力损害。越来越多的证据表明，氧化应激与AD的发病十分密切。对AD患者的脑组织进行氧化终产物的相关研究发现，几乎所有的胞内分子（脂质、蛋白质、DNA、RNA和糖类）都发现了有过氧化形式的存在，且水平较同龄非AD患者有明显增加。AD患者的大脑皮质中硝基酪氨酸的含量也明显，蛋白质氧化修饰特别是硝基化修饰影响正常细胞代谢，过多堆积的异常蛋白质导致氧化应激发生。在AD患者的多个脑区中都发现有8-OH-dG和8-OH-G的异常增多，提示了DNA和RNA的氧化损伤存在于AD发病过程中。糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）是蛋白质翻译后氧化修饰的产物。在AD患者的NFTs和SP中均有AGEs免疫细胞化学染色阳性的发现。GAPDH（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）的氧化性修饰在AD发病中也起着重要作用。
AD中几种氧化应激的来源均已有报道，其中Aβ和具有氧化还原活性的几种金属离子，如Fe2+和Cu+，是比较常见的来源。越来越多的研究表明，AD和氧化应激有很强的相关性。活化的小胶质细胞是ROS和一氧化氮自由基的来源，β淀粉样蛋白通过肽酰自由基产生活性氧自由基，在过度金属离子存在时多糖末端与β淀粉样蛋白受体作用产生ROS、过氧化氢和超氧自由基，引起细胞膜脂质过氧化和蛋白质氧化。最近的研究证明，线粒体异常和缺陷导致产生的活性氧自由基是AD发病的一个重要因素。线粒体功能紊乱是与AD发病机制相关的关键细胞内损伤，而且研究提出，线粒体可能是Aβ的一个重要靶点。
AD的主要病理变化老年斑（senile plaques，SP）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），以及由凋亡引起的区域性神经元细胞死亡。研究表明，氧化应激参与这三种特征性的病理损害。氧化应激可促进Aβ在脑中的积累，减少其清除，从而加速AD的发病。很多研究发现，抗氧化剂可以保护原代培养的神经细胞及克隆的细胞免受Aβ的毒性损伤，这也从侧面反映了Aβ的毒性产生与氧化应激损伤关系密切。
3.氧化应激与帕金森病·帕金森病（PD）是老年人群中发病率很高的一种神经系统退行性疾病，其主要病理特征为选择性的黑质和纹状体多巴胺能神经元的减少、丧失，以及黑体-纹状体束的病理性改变，从而引起运动障碍，以僵直、震颤、运动迟缓为主要临床特征。目前发病机制一般认为是由于中脑黑质的多巴胺能神经元的变性坏死，使通过黑质纹状体通路作用于纹状体的神经递质多巴胺减少，造成纹状体内多巴胺和乙酰胆碱两种递质的平衡失调而发病。黑质神经元消失具有特殊分布区，主要在致密带。所有受损区除神经元脱失外，还伴有胶质细胞增生，残存的色素细胞亦可出现色素减少或色素外溢，部分细胞出现Lewy body，可观察到β-synuclein和ubiquitin形成的直径7～12 nm的纤维。PD的致病因素有遗传和环境两种，前者大约占30％，后者大约占70％。
环境因素包括一些环境产生的神经毒剂，如6-OHDA、MTPT、除草剂、鱼藤酮等，它们都会引起多巴胺神经元的损伤甚至凋亡。这些神经毒剂引起多巴胺神经元损伤和凋亡的共同特征是通过氧化应激，即产生ROS和RNS。神经递质多巴胺可以通过化学反应或酶反应产生ROS。
人脑内黑质区金属离子铁的含量较高，与过氧化氢反应生成过量活性氧自由基，攻击生物大分子，消耗抗氧化物质，破坏了细胞的抗氧化防御系统，增加了细胞的氧化应激。更为严重的是氧化还原平衡的破坏，进一步导致线粒体电子传递链受阻，呼吸衰竭，产生能量危机，形成氧化应激和线粒体损伤的反馈循环，最终导致多巴胺能神经元过度的损伤和缺失，产生PD的临床症状。
氧化应激在PD发病过程中发挥着重要作用。脑组织的氧代谢率很高，同时抗氧化剂的保护机制又相对缺乏，这就导致脑组织的ROS代谢相对容易失去平衡。线粒体是ROS敏感的细胞器之一，过量的ROS不仅影响线粒体“能量工厂”的正常功能，而且还能反馈性增加ROS和RNS的产生，释放凋亡因子细胞色素C，激活Caspases蛋白家族，导致细胞凋亡。许多环境因素和代谢毒素都可以诱导产生过量的ROS及RNS，从而引起细胞毒性作用。过量的ROS及RNS不仅可以影响细胞膜的通透性，引起细胞第二信使含量的升高，还能激活多条氧化还原通路。大量证据表明，在PD患者的脑中，ROS与各种突变蛋白相互作用，共同调节了蛋白质的纤维沉积，促进神经元至死亡。
大量研究表明，过量的NO可以诱导神经元凋亡。在病理条件下，NO的产量大大增加，两者极易发生反应生成过氧亚硝基。过氧亚硝基是强氧化与蛋白质的巯基反应，或者硝基化芳香族氨基酸，影响它们在信号传导中的功能。氧亚硝基可以氧化脂类、蛋白质和DNA，从而破坏其功能。NO还可与Fe配基Fe（Ⅲ）通过与NO结合而还原，产生的Fe2+—NO+，进一步与细胞内的巯基反应，使其硝基化。NO还参与了PD多巴胺能神经元的降解。
目前认为，氧化应激过度是导致多巴胺神经元变性和残存神经元进一步损伤原因。通过化学反应或酶反应，多巴胺代谢能产生活性氧自由基。多巴胺自氧化能导致醌类、半醌类及其他ROS产生，最终形成神经黑色素。更重要的是，单胺氧化酶的作用下形成过氧化氢和其降解产物L-3，4-二羟苯丙氨酸和高藜芦酸。过量的过氧化氢在与过度金属铁反应中生成反应活性更强的OH·，从而增加细胞的氧化，破坏细胞的抗氧化防御系统。
（二）氧化应激与心血管疾病
近年来，氧化应激对心血管疾病的作用及其机制日益受到人们的广泛关注，大量研究表明氧化应激在动脉粥样硬化、高血压、心肌缺血/再灌注损伤、心肌病等心血管疾病的发生、发展过程中起重要作用。
1.氧化应激与冠心病·动脉粥样硬化是导致冠心病最主要的原因，是危害人类健康的严重疾病之一。机体中ROS产生涉及的酶类包括：①尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶；②黄嘌呤氧化酶；③内皮型一氧化氮合成酶；④髓过氧化物酶等。以上产生的ROS均可能与动脉粥样硬化的形成有关，其中尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶是血管内生成ROS的最主要酶体。
ROS可能通过以下机制诱导动脉粥样硬化的发生和发展：①损伤内皮依赖的血管功能；②诱导内皮细胞凋亡；③诱导内皮细胞中黏附分子表达；④促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移；⑤脂质过氧化。ROS不仅作为一种氧化剂发挥作用，同时也作为第二信使以Ca2+信号转导、蛋白酪氨酸激酶信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、蛋白激酶B信号通路在细胞信号传递中发挥重要作用，从而导致动脉粥样硬化的形成。
2.氧化应激与原发性高血压·原发性高血压是常见的心血管疾病，也是导致心脑血管疾病的重要危险因素。有资料表明，原发性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压、盐敏感性高血压、环孢素诱导的高血压以及先兆子痫等患者均存在氧化应激增强。在原发性高血压中，血液中交感-肾上腺髓质系统激活，导致血管紧张素Ⅱ升高，升高的血管紧张素Ⅱ可通过刺激血管壁血管紧张素Ⅱ1型受体或诱导鸟苷三磷酸酶Racl快速易位到细胞膜或使p47phox磷酸化且易位到细胞膜使血管尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶激活，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶产生ROS，并与NO迅速反应生成活性更强的ONOO-，从而加重血管收缩和损失，最终导致内皮依赖性舒血管作用消失。
3.氧化应激与心肌缺血/再灌注损伤·心肌缺血/再灌注损伤是指缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理结构发生进一步损伤，是常见的临床现象，现已成为影响患者预后和存活率的决定性因素之一。ROS增多的主要机制有黄嘌呤氧化酶形成增多、中性粒细胞呼吸暴发、线粒体单电子还原增多、儿茶酚胺自氧化增强、细胞内Ca2+超载等。其中，黄嘌呤氧化酶系统是缺血/再灌注损伤时ROS的主要来源。在缺血/再灌注心肌损伤中，血管紧张素Ⅱ可使超氧阴离子等氧自由基生成增加，明显加重心功能损害，因此发挥着重要的作用。
4.氧化应激与心肌病·心肌病是一组由心脏下部分腔室的结构改变和心肌壁功能受损所致的心脏功能进行性障碍的病变。采用单纯慢性摄入大量酒精的方式建立酒精性心肌病大鼠早期模型，发现模型组大鼠心肌组织中脂质过氧化物产物丙二醛含量显著升高，抗氧化酶SOD含量明显降低，说明心肌产生氧自由基增多，心肌清除自由基的能力下降。采用腹腔注射多柔比星的方法建立扩张型心肌病模型，结果显示，大鼠应用多柔比星8周后心功能下降，氧自由基代谢系统失衡，左心室射血分数、左心室缩短分数、左心室收缩压、左心室内压最大上升及下降速率下降，丙二醛升高，总抗氧化力降低，提示氧化应激与扩张型心肌病心力衰竭有密切相关。
5.氧化应激与病毒性心肌炎·病毒性心肌炎系指由各种病毒引起的局限性或弥漫性心肌细胞变性、坏死，伴有炎性细胞浸润，从而导致心肌损伤、心功能障碍和心律失常的一种常见疾病，可分为急性、急进性、慢性心肌炎。研究发现，急性心肌炎组血浆过氧化脂质、一氧化氮含量和红细胞过氧化脂质含量明显高于对照组，而血浆谷胱甘肽转移酶活性和红细胞过氧化氢酶活性明显低于对照组，随着血浆谷胱甘肽转移酶活性的降低，过氧化氢酶活性逐渐降低，而血浆一氧化氮、过氧化脂质含量逐渐升高。还有研究发现，病毒性心肌炎患者心肌SOD急性期降低，血中脂质过氧化物过氧化脂质增高，使用抗氧化剂治疗有一定效果。其损伤心肌细胞的可能机制为：当机体感染病毒或细菌时，心肌细胞受损，能量代谢发生障碍，ATP降解为次黄嘌呤，并在组织中堆积，同时黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，催化次黄嘌呤和黄嘌呤代谢，产生氧自由基。另外，免疫反应过程中产生的抗体复合物、补体等可促进吞噬细胞产生超氧阴离子自由基等，因此可能导致细胞内ROS增多。
（三）氧化应激与糖尿病
糖尿病是以胰岛素分泌相对或绝对不足和（或）胰岛素抵抗导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病是一种复杂的多基因遗传性疾病，其发病与许多因素，包括老龄、热量摄入过度、前炎性状态等有关，有证据表明，氧化应激参与了糖尿病及其并发症的发生发展过程。胰岛B细胞功能缺陷和（或）数量不足、外周组织胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的两大核心机制。众多研究表明，ROS既损伤胰岛β细胞正常生理功能又与外周组织胰岛素抵抗的发生发展密切相关。
ROS损伤β细胞内的基本机制是对蛋白质、核酸、膜脂质、糖类等物质进行直接氧化修饰。胰岛β细胞极易受到氧化损伤，其抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px的含量及活性相对较低，因而对ROS介导的损害非常敏感。同时β细胞与其他组织不同，不能随着氧化应激水平增加而相应提高其抗氧化物酶的表达。在2型糖尿病动物模型中发现，经过蔗糖喂养后，模型大鼠在出现高血糖的同时，胰岛中氧化损伤标志物增加，β细胞量可降低50％。此外，在14例病程在7～21年的2型糖尿病患者中发现，氧化应激可引起胰岛β细胞DNA损伤，降低抗氧化酶的表达，且氧化应激程度的增加与β细胞体积减小正相关。ROS还可通过减少血浆还原型谷胱甘肽水平氧化β细胞跨膜巯基，进而损伤胰岛β细胞膜的结构和功能。同时，有研究显示，在2型糖尿病动物模型和患者中，高糖高脂增加超氧阴离子生成，激活UCP2，抑制胰岛素分泌。提示氧化应激-UCP2质子渗漏通路可能是β细胞功能受损的又一重要途径。
氧化应激降低外周组织对胰岛素的敏感性。氧化应激产生的ROS，类似于第二信使信号分子，激活许多氧化应激敏感性信号通路，如NF-κB、JNK/SAPK、PKC以及p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）等，引起胰岛素信号传导通路中的胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白磷酸化异常，干扰细胞胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗。
糖尿病状态下ROS主要来源于线粒体，ROS既直接损伤胰岛β细胞诱导β细胞的凋亡，又引起了外周组织对胰岛素的抵抗，在糖尿病发病机制中占有重要的地位，是糖尿病及其并发症的基本病理机制。深入研究糖尿病中的氧化应激作用机制，研究开发更高效的抗氧化药物，将为糖尿病的预防和治疗提供一个新的方向。