从生物标志物到诊断指标、治疗靶点

如前所述，长期以来，临床上针对精神（心理）障碍的诊断主要依据症状学表现，难以系统性应用症状加体征的物理诊断以及生化、影像学和病理学检查等综合方案，缺乏“金标准”，因而准确性不足。尽管近年脑影像学领域进展迅速，已然成规模地投入临床应用，但仍无法精确定性、定位病患大脑的问题所在。诊断方式的“经验性”，导致了精神障碍的药物治疗也偏向“对症”而非“对因”，有时还需采用“试错法”与“排除法”进行诊断性治疗。究其原因，是由于大多数精神障碍病因未明，药物的药理作用过于依赖于症状相关的经典物质（神经递质等）改变，思路较为单一，忽略了机体作为有机整体的多维改变。

医学是一门实践经验与客观事实并重的科学，如果把一种（一类）疾病的诊断过程比作“福尔摩斯探案”，力求在蛛丝马迹中发现破绽；那么相应的治疗则类似“秉公执法”，需要依照规章制度量刑宣判、惩戒纠治。然而，在精神医学实际工作中，改善症状、减少病痛，并不代表能够从根本上解决疾病问题，甚至连疾病的病因也难以道明。由此，精神医学领域的研究热点，正逐渐从抽象的精神病学调整为精神病的神经生物学基础，以期最大限度地探明精神（心理）症状背后的生物学机制。以抑郁症为例，现有的抗抑郁药对高达1/3的患者疗效不佳，说明看似清楚明白的发病机制（单胺神经递质紊乱）并不能以一概全地解释抑郁症的发生与发展。因此，基于新机制、新假说的生物标志物研究发展迅速，但在转化为实用可行的诊断指标、治疗靶点方面却是举步维艰。

我们长期从事应激、抑郁症和心身疾病研究。在此，以抑郁症的炎症机制为切入点，针对精神障碍错综复杂的生物标志物，用“纲举目张”式的整合观，试图解释抑郁症等精神障碍研究从生物标志物中筛选诊断指标、探索治疗靶点中的困惑，并提出诊疗新策略（图14-2）。

图14-2　“纲举目张”示意图

在应激性疾病尤其是精神障碍的机制研究过程中，经常会出现A因子有变化（作用）、B因子有变化（作用）、C因子也有变化（作用），于是会不可避免地产生疑问：究竟哪个因子的变化是主要的，哪个是次要的？哪个起主要作用，哪个起次要作用？哪个是关键性变化，哪个是伴随变化？它们之间是什么关系，上下游还是平行关系？“纲举目张”或许可以很好地解释这种复杂的网络关系。如示意图所示，网上各个位置和节点的牵拉，会对周边区域乃至整张网产生不同程度的影响，但不同位置和节点牵拉影响并不相同。“纲”的影响最为显著，不同“目”的影响又有不同。

就疾病的病理生理机制而言，病因与诱因可能是单一的，但进展过程不会“独立自主”，而是多系统参与的复杂过程。对于抑郁症等慢性疾病，炎症或许不是最根本、最显著的客观指标，但其作为疾病共同土壤的地位毋庸置疑。从进化的角度而言，炎症反应是一种机体自我保护机制，但往往过犹不及，引发负面损害。具体到参与炎症反应的细胞因子，不论是经典的TNFα、IL-1β，还是后起之秀HMGB1、MRP8/14等，都在被“炎症”的大网包罗其中，它们之间的关系可以简单概括为“牵一发而动全身”。换言之，整体的机制研究以及微观的分子检测，都需要保持良好的整合观，摒弃孤立靶标决定论（图14-3）。

图14-3　炎症网络示意图

在生物标志物研究向疾病诊断检测指标的过渡中，需要注重特异性与敏感性并重。尤其对于抑郁症等精神障碍，除症状诊断指标外，客观指标的选择需要考虑在不同模型、不同患者均有变化，并且变化程度比较一致的生物标志物。在机制研究关键分子向疾病治疗可靠靶标的转化应用中，还需要进一步考虑国情、民情，在研发费用高昂的靶向药物的同时，推广经济实惠、疗效适当的“老药”作为辅助用药不失为一个明智的选择。