抑郁症的炎症机制及诊疗新策略
抑郁症是一类重要的心境障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征。高患病率、高致残性、高疾病负担使得抑郁症成为困扰全球的严重健康问题。2017年世界卫生日的主题被定为“抑郁症”，2019年WHO的数据显示，全球有超过3.5亿抑郁症患者，近十年来患者增速约18％。
我国2017年的数据显示，抑郁症患病率约为4.2％。截至2019年，估计泛抑郁人数超过9 500万人。由于抑郁症在青少年人群的高发率，特别是20～40岁的自杀者中将近一半都是抑郁症患者，2020年9月11日国家卫健委发布的《探索抑郁症防治特色服务工作方案》提出，高中及高等院校将抑郁症筛查纳入学生健康体检内容。
一般认为，抑郁症的病因与慢性应激、性别差异、饮食行为方式以及药物、酒精的滥用等有关，但具体病理生理机制目前尚未明确，不过普遍认为与单胺能神经递质以及HPA轴关联密切，目前应用的抗抑郁药多以该理论为基础研发。到目前为止，抑郁症的治疗指南主要推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）等类型抗抑郁药物作为一线用药选择。然而，上述药物的临床疗效难以令人满意，近2/3的抑郁症患者治疗初期无应答（用药数周后方可缓慢应答），约1/3的患者药物治疗无效，最终发展成难治性抑郁（treatment-resistant depression）。应答率低、起效慢等抑郁症药物治疗现状，对基于单胺假说的抑郁症经典治疗策略提出了挑战。
由此，学者们从临床现象出发，提出了其他学说/假说，诸如神经营养因子学说、应激学说、细胞因子学说等。近年来，细胞因子（炎症因子、炎症）学说/假说备受关注，被视为抑郁症诊断与治疗的新曙光，探索抑郁症的抗炎治疗新靶点，也成为扭转当前经典抗抑郁药物疗效不佳现状的新方向。
1.炎症与抑郁症·众所周知，炎症是指具有血管系统的活体组织对生物、物理、化学等损伤因子刺激所产生的防御反应，其形成和发展与免疫系统密不可分。大脑曾一度被认为是免疫豁免器官，然而后续的研究进展突破了这一局限，神经炎症的概念也应运而生。
关于神经炎症的起源与发展，学者们普遍认为有两大重要途径。
首先，它可能与周围炎症存在关联。不同于其他免疫标志物，一些外周细胞因子可以透过血脑屏障。除了缺乏毛细血管床因而外周分子可通过渗漏作用进入大脑的室周器，另一种穿透机制即通过特定的转运体，如IL-1α。另外，也证实血脑屏障的内皮细胞能够分泌细胞因子。
除了来源于外周，中枢神经系统也存在自身的“局部免疫系统”。小胶质细胞能够驻留在中枢神经系统中，不仅参与神经营养活动，还具有类似于周围巨噬细胞的免疫功能，调节细胞因子和炎症反应，起到吞噬清除等功能。在生理条件下，小胶质细胞处于静息状态，分泌基础水平的细胞因子，参与神经发生、突触产生和神经营养等活动。当大脑受到创伤或感染等外界刺激时，中枢神经系统微环境稳态被打破，小胶质细胞便转为活性形式，分泌大量促炎细胞因子、趋化因子以及ROS等。这些细胞产物的合成与分泌，主要用来抵抗外界危险刺激，而一旦炎症过度激活，难以跳出正反馈的恶性循环，便不可避免地对正常组织和细胞造成一定程度的损伤。
炎症作为一把双刃剑，一方面起着维持机体稳态的保护性效应，另一方面，如若反应过度，亦可损伤正常组织器官。近年来，随着对炎症作用的认识愈发全面而深入，炎症途径已被认为是许多慢性疾病发生和发展的关键分子基础。
越来越多的研究表明，炎症反应过程与抑郁症关系密切。炎症反应与抑郁症主要存在以下现象学上的关联：①抑郁症患者常伴促炎细胞因子水平的升高，如TNF-α、IL-1β、IL-6等；②包括冠状动脉疾病和类风湿关节炎等在内的炎症相关性疾病，常与抑郁症共病；③给予外源性促炎细胞因子，如IFN-α，可以诱发抑郁；④外周炎症标志物水平的高低与抑郁症严重程度相关；⑤抗抑郁药能够在一定程度上降低抑郁症患者的炎症标志物水平；⑥非甾体类抗炎药（NSAIDs）等抗炎药物被发现具有一定的抗抑郁作用。
基于这些现象之相互联系，以及经典治疗策略效果有限的事实，在国际上提出抑郁症发病的细胞因子学说。近年来，越来越多的证据表明，抑郁症的病理生理学机制与慢性低活度炎症反应及细胞因子失调有关，巨噬细胞诱发的炎症可能在抑郁症的病理生理机制中起关键性作用。我们课题组也提出了抑郁症的应激-炎症-慢性疾病的“炎症土壤”假说。
2.细胞因子与抑郁症·细胞因子是一类大分子蛋白质（分子量为15～25），主要由单核细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞等免疫细胞合成与分泌。此外，定植于中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞等也被证实能够释放细胞因子。一般而言，依据其效应不同，可将细胞因子分为促炎和抗炎两大类，分别产生促进或抑制炎症反应的表型。TNF-α、IL-1β和IL-6是现阶段研究较为深入的促炎细胞因子（又称炎性细胞因子，炎性因子），而IL-4和IL-10则是抗炎细胞因子的主要研究范畴。很多证据表明，TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子与抑郁症的发生和发展关联比较密切，相比健康对照者，抑郁症患者的外周血上述促炎细胞因子和IFN-γ水平升高。此外，在应用抗抑郁药物的治疗过程中，CRP等炎症相关生物标志物在难治性抑郁症患者血液中含量升高尤为明显，且其变化与疗效反应显著相关。
TNF-α一直是免疫学、肿瘤学研究重点关注的分子之一。作为一种经典的促炎细胞因子，它还不断被揭示与抑郁症的发病机制有关，并可通过调节胶质细胞5-HT受体活性影响中枢色氨酸能神经递质的稳态，这使慢性炎症性疾病与抑郁症状的关联性变得容易理解。抑郁患者血清中TNF-α水平明显升高。通过刺激诱导TNF-α的产生，可以诱发人类表现出抑郁样的情绪和认知功能改变。在动物实验中，通过侧脑室注射LPS或TNF-α能诱发明显的抑郁样行为，而给予TNF-α拮抗剂或TNF-α受体拮抗剂则能有效缓解抑郁样症状。
IL-1β也在神经炎症中作用广泛且关键。IL-1β是急、慢性应激诱发抑郁样行为的关键分子，IL-1βⅠ型受体基因敲除小鼠不出现慢性应激诱导的抑郁样行为。我们的研究也表明，LPS和慢性应激诱导的抑郁模型小鼠血清和脑内IL-1β水平均明显升高。IL-1β多态性与抑郁症的发生也具有相关性，IL-1β基因多态性（尤其是导致IL-1β表达量增加的rs16944变异型）与SSRI反应性缺乏之间存在联系。此外，IL-1β还能调节HPA轴的功能，向大鼠海马区注射重组IL-1β能够诱发血浆糖皮质激素水平的升高，而HPA轴功能紊乱已被作为抑郁症的诊断指标之一。
抑郁自杀倾向者脑脊液以及血浆中IL-6含量明显增加，并在SSRI和5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂疗效不佳的难治性抑郁症患者中呈类似现象，但伴随着抗抑郁药的使用以及抑郁症状的控制，一些抑郁症患者血浆IL-6水平会降低，提示IL-6可能对于难治性抑郁症有一定潜在作用。
不同于TNF-α和IL-1β，IL-6在脂肪细胞内表达量较高，其与抑郁的相关性提示了饮食、肥胖的影响作用。IFN-γ和TNF-α等炎性因子能够诱导IL-6的合成与分泌，后者可使HPA轴活性增强，而糖皮质激素水平的升高会导致色氨酸2，3-双加氧酶活化，使色氨酸转变为5-HT以及N-乙酰-5-HT和褪黑素的合成通路受阻。由此，IL-6便在应激及其诱发抑郁症的生物学通路上扮演了重要的协同角色。
临床研究显示，抗抑郁药能够降低患者促炎细胞因子和其他炎症标志物，如血液中IL-1β甚至会降低到难以检测的低水平。动物实验也观察到，帕罗西汀、氟西汀、文拉法辛和度洛西汀等抗抑郁药均能显著降低由LPS诱发的TNF-α表达量升高，丙咪嗪能降低亲代剥夺诱发大鼠抑郁模型脑脊液和血清中TNF-α及IL-1β含量。
3.炎症诱发抑郁症的其他机制·前文提及了IL-1β在抑郁症发生发展中的重要作用。实际上，IL-1β的成熟需要相应的转化酶（ICE），又称Caspase-1。ICE是一个多蛋白复合体——炎性小体的重要组分，后者主要由NOD样受体蛋白3（NLRP3）、接头蛋白ASC和效应蛋白Caspase-1组成，能够促进IL-1、IL-18和IL-33的剪切与成熟。炎性小体可被感染、ROS、损伤及代谢产物、ATP等多种因素激活。
我们在国际上首次报道了炎性小体在抑郁症发病中的作用。LPS诱导的抑郁模型小鼠海马中NLRP3炎性小体各组分表达升高，而Caspase-1拮抗剂YVAD可以显著减轻LPS诱导的小鼠抑郁样行为。进一步研究显示，同样具有抑制Caspase-1活性作用的临床抗癫痫用药VX-765，也可以显著改善慢性不可预见性温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）诱导的抑郁样行为。NLRP3基因敲除小鼠在接受CUMS后并不会出现抑郁样表型。另外，抑郁症患者循环血单核细胞中NLRP3表达量较健康对照显著升高。
ATP除了在能量代谢中作为核心，还可作为危险相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）在小胶质细胞的信号转导中发挥作用。ATP可与两种嘌呤能受体P1和P2发生结合，后者又包含代谢型P2Y受体以及离子型P2X受体。小胶质细胞P2Y受体的激活能通过诱导IL-10等抗炎细胞因子的产生与释放，抑制炎症反应信号通路，而P2X受体的激活则反过来促进炎症反应。
目前P2X7受体在应激与神经精神疾病中研究较多。P2X7受体缺陷小鼠对慢性应激的抵抗性更强，尤其在应激所致的发育及行为学改变方面。核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）分析表明P2X7基因与抑郁症患病风险的提高相关。束缚应激可导致海马神经细胞释放ATP并活化NLRP3炎性小体，介导IL-1β的释放，P2X7受体拮抗剂则能减少IL-1β的释放并改善抑郁样行为。此外，P2X7受体敲除小鼠呈现抗抑郁表型，应用P2X7受体拮抗剂亮蓝G（brilliant blue G）可以阻断LPS诱导的血清TNF-α增加以及相应的抑郁样行为。
高迁移率族蛋白1（High-mobility group box 1，HMGB1）是一种DAMP分子。作为一种晚期炎症介质，它广泛参与了包括脓毒症、缺血再灌注损伤及多种自身免疫性疾病的发生与发展，在应激诱导的炎症反应尤其是启动中枢炎症方面也扮演着重要角色，还参与多种认知情绪障碍及神经系统疾病的发生。我们首次发现并证明HMGB1的主动释放在抑郁发病中起重要作用，该过程与HMGB1的氧化状态有关。实际上，ATP与HMGB1作为DAMP，均可激活NLRP3炎性小体，诱导IL-1β的合成与分泌，或许这更加印证了后者在抑郁症发生和发展中的核心地位。
众所周知，女性的抑郁症发病率比男性高，而且复发率高。我们在探索不同性别抑郁症模型中，研究海马区小胶质细胞的激活特点以及与BDNF变化的相关关系，发现雌鼠海马内高水平的炎性因子基础值及典型的大脑内相对炎症是抑郁症性别差异的基础，“小胶质细胞-大脑炎症-BDNF”通路对抑郁症有着显著贡献，可能是抑郁症性别差异的重要机制。
4.抑郁症的诊疗新策略·抑郁症的炎症机制，为抑郁症特别是难治性抑郁症的诊疗提供了新的思路，即基于炎症网络的抑郁症诊疗新策略，是难治性抑郁症的曙光。
针对炎性因子的抑郁症治疗不断推向临床实践，从具有抗炎效应的抗生素米诺环素（minocycline）具有抗抑郁样作用的证实，到针对TNF-α、IL-1β以及环加氧酶2（cyclooxygenase 2，COX2）的拮抗剂（药）的临床试（应）用。塞来昔布（celecoxib）等抗炎药抑制TNF-α和IL-β等促炎细胞因子的表达，能在一定程度上发挥快速抗抑郁效应，并缓解患者的认知能力减退。TNF-α抗体英夫利昔单抗可以显著缓解药物疗效抵抗的抑郁症患者的抑郁症状。IL-1受体阻滞药阿那白滞素（anakinra）用于治疗抑郁症已经进入临床试验阶段。这些临床前与临床研究证据都提示炎症与抑郁症存在着深层的内在联系，对于抑郁症的诊断与治疗方案的确定具有重要参考价值。
无论是针对TNF-α的英夫利昔单克隆抗体，还是针对IL-1受体的基因重组产品阿那白滞素，研发成本昂贵，对大多数抑郁症患者而言是天价。但是，上述类似有效的临床研究，为寻找安全、经济、有效的临床药物提供了思路。
我们课题组在早前的动物实验中发现，HMGB1通过激活TLR4受体信号通路、调控TNF-α等炎性细胞因子、影响犬尿氨酸代谢通路（kynurenine pathway），最终介导抑郁样行为的产生；给予HMGB1抑制剂甘草酸可显著改善小鼠的抑郁样行为。进一步的临床研究表明，作为HMGB1的天然抑制剂，甘草酸具有抗抑作用。甘草酸是一种从甘草根中提取的天然化合物，迄今为止已在临床成熟应用30多年，由于其广泛抗炎性、安全有效性和经济实用性，为抑郁症的药物治疗提供了一个起效快、价格低、易获取的辅助用药选项，并为基于炎症网络机制的抑郁症诊断、分型、个体化治疗和预后评估提供了新策略。
总之，抑郁症的发病机制极为复杂，可能是多因素、多通路共同作用所致，任何一种单一的学说都无法很好地解决实际问题。单就促炎细胞因子在抑郁症发病中的研究而言，主要集中在TNF-α、IL-1β以及IL-6等分子。然而，更多的研究仍旧停留在现象学的关联，以及针对特定分子干预后的效应考察。对于一些难以解释的关键问题，仍旧缺乏强有力的实验证据支持，譬如导致抑郁的炎性因子从何而来，各学说之间又有何联系？
值得肯定的是，国内外学者正立足抑郁症发病的细胞因子学说，努力探寻炎症反应对于抑郁症发生和发展的影响方式。特别是，在寻找协助抑郁症诊断和预测治疗效果的生物学标志物，以及结合抑郁症发病机制的不同假说治疗难治性抑郁症等方面，成为近来研究的热点。可以预期，在不远的将来，这些研究将被应用于抑郁症实际的诊断和治疗中，作为新策略、新方法而造福广大患者以及整个社会。
笔者依据课题组多年来抑郁症炎症机制的系列研究结果，对抑郁症的诊疗程序提出修正建议，将炎症水平纳入抑郁症患者的入院常规检查项目（推荐检测血清CRP，有条件可同时检测IL-1β、TNF-α、IL-6等），即在抑郁症患者入院同时检测炎症反应（因子）水平，对高炎状态的患者在第一时间联用抗炎药物，提升抗抑郁药的治疗反应与临床疗效，特别是解决由高炎状态导致应答率不理想的难治性抑郁症难题。