与临床相关的特异性应激及其前景

应激是医学的一个重要领域，应激医学是特种医学一级学科下的二级目录。当前，对于应激在慢性疾病的发病机制方面起着重要作用已有充分的认识。除了应激和应激反应的非特异性，研究表明了特异性应激源神经内分泌反应及其特异性中枢通路的存在。在应激期，一种相应的特异性代偿性机体反应被激活，以维持体内平衡。这种相应的反应源于特异性中枢环路的激活，并在遗传结构上演进和不断受周围环境因素的调节。

为了全面理解每个应激源是如何使特定器官的功能发生障碍，必须确定是否存在特异性应激通路/回路，以及应激引发这些通路的活化或抑制是否与器官功能的异常有关，即所谓的应激失调。此领域方向的研究，为特异性治疗与应激有关的疾病提供依据。

现在的问题是特异性应激环路是如何存在的，应激效应系统的神经内分泌反应相协调的特定脑区的参与能帮助我们研究与应激相关疾病的发病机制和可能的治疗途径。例如，Maier和Watkins所提出的，有机体暴露于感染时，巨噬细胞释放IL-1，黏附到迷走神经纤维周围的副神经节受体上。特异性迷走神经纤维携带神经信号到达孤束核，再传至下丘脑、海马等专门的脑区，视前区-下丘脑前叶局部增加合成和释放前列腺素，改变温敏神经元的活性，导致发热。如果实施迷走神经切断术，前列腺素在视前区的释放被阻断，就不会出现发热。

另一个有前景的研究领域是药物的研发，这些药物针对特异性神经元及其产物，以及其他神经复合物或各脑区的神经受体。绘制特异性应激通路非常有助于应激相关疾病的治疗，如镇痛药的研发进展很好地证明了这一点。周围神经损伤后，会发生各种各样的疼痛症状，如灼痛、痛觉过敏、交感神经反射性营养不良。感受伤害的信号被输送到脊髓背角，在此处理感受伤害的信息，包括参与该过程的各种神经递质及其他物质。因此，在脊髓水平改变疼痛处理的传统方法，将会影响从重要的传入神经释放的特异性物质对突触后兴奋的阻断。有人关注到谷氨酸和去甲肾上腺素urokinin受体拮抗剂显示出较强的抑制感受伤害的作用。疼痛引发的脊髓突触后神经元的兴奋与细胞内Ca2+的增加相联合，伴随着氮氧化合物和环氧合酶的活化。显然，脊髓传递的环氧合酶-2抑制剂或L-型Ca2+通道阻滞剂，可以减弱组织损伤所引起的痛觉过敏状态。靶向药物和毒素是另一个有前景的药理学研究领域，该研究通过递质的选择性非活性释放机制来调节应激反应。脊髓传递的物质P-saporin能杀死局部表达NK1受体的神经元，因此产生强有力的抗伤害感受。

在特异性应激中，每种应激源依次下调大多数“看家”基因，同时诱导产生一小部分应激源特异性基因。这些应激源基因能产生特异性蛋白（如HSP），这些特异性蛋白在阻止细胞受持续性损伤和可能遭受的凋亡方面起着极其重要的作用。正像Macario所讨论的，细胞暴露于热休克后会产生应激。如果它们能存活下来，它们能再次忍受更高温度的热休克，这一温度的热休克对正常细胞则是致命的，所获得的对致命温度的耐受是由应激蛋白引起的，尤其是HSP。这些细胞对其他应激源也有耐受作用，该过程被称为“交叉耐受”，这一机制具有潜在的巨大的临床和实际应用价值。例如，通过容易获得、适应以及代价较小的应激（源）暴露，来替代不易获得、适应困难或代价巨大的应激暴露，从而实现通过对A应激来适应、耐受和防护B应激及其引起的损伤。也可以设计一种特殊的混合物，对各种细胞诱导产生温和无害的应激反应，这些细胞将会成为耐受有害应激源的预处理细胞，在免疫过程中可见到与此相似的情况。因此，可以预测在不久的将来，我们可鉴定由缺陷型应激蛋白所致的遗传上或后天获得的应激反应缺陷。

在医疗研究中引入“基因敲除”技术有着巨大的潜力，因为“敲除”的动物模型有助于描述应激相关疾病的发病机制，并作为一个重要的工具来开拓新的治疗途径，如CRH或CRH受体基因敲除、削弱或过度表达的小鼠。采用特异性mRNAs的反义寡聚核苷酸阻断特异性产物（蛋白）的表达，作为应激诱导特定神经元激活的结果，代表控制应激反应的另一条途径。

最后，脑成像技术的发展有助于阐明特异性应激的神经解剖和功能回路。近几年，核医学领域已经有了快速的进展，尤其是新的复合射线，可视细胞和分子水平上各种各样的疾病过程。在人的应激研究中使用正电子放射X线体层照相术和功能性磁共振成像技术，将会在应激诱发的外周器官的功能失调与个别脑区特异性神经元活性变化之间，建立相互关系的途径上开展新的方向。应激诱发的各个脑区活性同步精确地成像，可能将有助于进一步证实特异性应激回路。

尽管在研究和定义应激上有许多困难，但是应激是医学的一个重要领域，并不存在神奇的应激激素，应激性疾病也并不能简单地得到治疗。然而，前面所提到的特异性应激通路和回路的存在，确实在应激性疾病发病机制的研究上前进了一步。特异性应激回路的证实，有助于找到重要的神经递质或其他神经介质及在个别特异性应激脑区终止紊乱的位点（如神经核）。针对这些特异性的神经核、神经递质或神经介质，利用组织或区域特异性“敲除”技术，将会在应激相关疾病的发病机制等方面提供新的信息，并可能促进新的治疗方法的发展。而且，将新的成像技术如正电子放射X射线体层照相术或功能性磁共振成像术引入应激研究中，能获得人脑功能的独有信息。新的成像技术也包括应激效应系统反应的个别脑区的血液流动、神经递质释放和受体黏附特征等。