一、神经肽Y
神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）的发现与胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）有着不可分割的关系。1975年人们发现胰多肽不久，便制备了胰多肽抗体，并利用此抗体发现脑内存在大量胰多肽样免疫活性物质。但随后从脑中提取胰多肽的企图却未取得成功。因此，人们推测脑内存在一种结构与胰多肽类似的神经肽。1982年，终于由瑞典Karolinska学院的Tatemoto和Mutt从400kg猪脑组织中纯化出56mg的神经肽，这就是36个氨基酸的NPY。NPY英文字母Y为酪氨酸的代码，代表NPY结构中N端和C端的酪氨酸和酪氨酰胺残基。另外，他们还从猪肠组织分离出另外一种胰多肽样肽，命名为H肽（peptide YY，PYY）。现已明确PP、NPY、PYY结构类似，同属胰多肽家族。
（一）结构
NPY为36个氨基酸组成的多肽，其N端和C端各有一个酪氨酸和酪氨酰胺残基，C端的酰基化对NPY的生物活性至关重要。N端的酪氨酸残基参与稳定NPY三级结构和NPY与受体的结合。删除N端的酪氨酸残基将使NPY与受体的亲和力大为降低。NPY第11位和第36位间的氨基酸残基形成一具有亲水和疏水两性的α螺旋，NPY通过α螺旋的亲水性氨基酸残基形成二聚体，NPY还可通过α螺旋的疏水性氨基酸残基作用于细胞膜的双脂质层，导致细胞膜结构的改变。另外，NPY的N端还有3个脯氨酸残基，如果将它们替换为能够更加稳定NPY三级结构的氨基酸，则将增加NPY对受体的亲和力。
（二）分布
NPY广泛分布于中枢及外周组织，尤以神经系统的含量为高。
NPY是中枢神经组织含量最高的神经肽之一，它广泛存在于除小脑以外的脑组织和脊髓，包括海马、下丘脑、大脑皮质、隔区、纹状体、嗅球和中脑等。含有NPY的神经元有2种：一种是具有短突起的局部中间神经元；另一种为具有长轴突、与中枢其他核团相互支配的神经元。NPY与生长抑素或GABA共存于海马结构的中间神经元。下丘脑的NPY主要存在于弓状核神经元，其神经纤维支配下丘脑前区、视前区、室旁核、背内侧核和腹内侧核及正中隆起等。下丘脑还有一些NPY与去甲肾上腺素或肾上腺素共存的神经纤维，它们发自脑干核团。
外周组织中，呼吸、循环、消化和泌尿系统均有NPY的存在。肾上腺为血浆NPY的主要来源，NPY和儿茶酚胺共存于近50％的肾上腺髓质嗜铬细胞中。
（三）受体
根据NPY受体对NPY及其类似物的亲和力不同，NPY受体基本可以分为Y1和Y2两型受体。NPY的C端肽NPY13～36、NPY18～36对Y2受体的亲和力较高。NPY与受体结合导致腺苷酸环化酶的抑制，使cAMP生成减少。除了Y1、Y2受体，在中枢神经系统、肾上腺嗜铬细胞、肠道和心肌等处可能存在更多的NPY受体亚型，介导儿茶酚胺的释放、胃肠黏膜的血流减少和心房钠尿肽的释放等。
（四）对神经系统的作用
NPY主要存在于交感节后神经中，且一般与去甲肾上腺素共存。NPY通过突触前膜的Y2受体抑制神经递质的释放，通过突触后膜的Y1受体起类似肾上腺素能α1受体的效应。中枢神经系统中，NPY主要存在于边缘系统和神经内分泌系统。因此，NPY的主要中枢作用包括学习、记忆、摄食和生殖内分泌等方面。
1.学习记忆·NPY及其结合位点存在于与学习记忆有关的中枢结构（海马和杏仁体）。海马NPY受体主要为Y2亚型。脑室注射NPY可以促进小鼠记忆，改善由蛋白质合成抑制剂和乙酰胆碱能阻断剂所导致的健忘症，此作用可能是通过海马、隔区实现的。
2.运动行为·脑室注射NPY除了可以促进记忆过程，还可以调节运动。大剂量NPY导致正常血压的大鼠运动减少，小剂量NPY可以促进运动。NPY对自发性高血压大鼠的运动行为主要起抑制作用。NPY对运动的促进和抑制作用分别是由Y1和Y2受体所介导的。
3.呼吸、循环调节·中枢注射NPY可以降低血压、减慢心率和呼吸频率。由于孤束核和极后区含有较高密度的NPY结合位点，所以一般认为中枢NPY对呼吸、循环的影响是通过这两个部位实现的。直接将NPY注射到孤束核，可以导致血压降低、心率和呼吸频率的减慢及潮气量的降低。另外，NPY还有易化减压反射的作用。孤束核和极后区的NPY对呼吸、循环的影响，既有突触前受体的参与，又有突触后受体的参与，两种受体的作用均与肾上腺素能α2受体的作用有关。
4.昼夜节律·膝状体-下丘脑束是投向视交叉上核的重要纤维，此纤维束含有NPY。将NPY注射到视交叉上核可以改变昼夜节律，改变程度取决于注射时间和视交叉上核神经元的固有节律。白昼时视交叉上核神经元对NPY的反应更为敏感。随着光线的照射，视交叉上核的NPY水平逐渐增高。
5.神经内分泌·NPY存在于支配下丘脑分泌CRH的室旁核神经元纤维中，脑室注射或室旁核局部注射NPY都可以促进CRH的分泌。虽然NPY本身没有促进腺垂体ACTH释放的作用，但可加强CRH促进ACTH释放的作用。脑室注射NPY可以导致垂体门脉血液CRH水平的升高和外周血液ACTH、皮质酮水平的升高。
脑室注射NPY对生长激素、催乳素、促甲状腺激素释放激素的释放也有影响。另外，垂体门脉血液含有大量的NPY，垂体也存在NPY的结合位点。体外试验发现，NPY促进垂体细胞生长激素、黄体生成素和催乳素的分泌，说明NPY的作用可能是通过对垂体的直接作用实现的。
NPY除了直接影响腺垂体黄体生成素（LH）的分泌，还可作用于下丘脑，间接通过促性腺激素释放激素（GnRH）的释放影响LH的分泌。NPY的作用取决于动物的动情周期和雌激素的水平。NPY抑制切除卵巢和未进行雌激素补充治疗大鼠的GnRH的释放，促进已切除卵巢并进行雌激素补充治疗的大鼠下丘脑GnRH的释放。另外，垂体门脉NPY水平随动情周期而变化，卵巢类固醇激素对下丘脑神经核团的NPY水平有反馈性调节作用。
6.摄食·脑室注射NPY能促进多种动物的摄食和饮水。NPY对摄食的促进作用主要是通过下丘脑实现的。下丘脑室旁核局部注射微量的NPY具有相同的作用。持续灌流NPY可以导致动物的持续进食和体重大大增加。除了下丘脑的室旁核，下丘脑的穹窿周围区也与NPY的摄食作用有关。禁食可以使下丘脑有关核团NPY的含量增高，进食后NPY水平均有增高，说明NPY与摄食的生理调节有关。最近的实验发现，下丘脑的NPY与肥胖基因产物瘦素的作用密切相关。肥胖时，瘦素表达减少。因此，通过调控下丘脑NPY的合成和分泌可能为治疗肥胖症提供一条有效途径。
（五）应激调节作用
NPY与机体对应激的反应密切相关，因而被认为是“应激分子”，血中的基础NPY浓度主要来自肾上腺髓质的分泌，而当机体处于应激状态时，交感神经末梢会释放大量的NPY。持续的应激刺激能使NPY升高，它本身也作为一种神经递质对应激产生反应。应激时除在神经节及肾上腺髓质的NPY升高外，血浆中含量也增加。这种增加可以导致血管收缩，收缩的血管包括冠状动脉、脑动脉及其他的内脏血管，可引起血压的升高。有人认为，应激时血中的儿茶酚胺的升高可能提高血管对NPY的敏感性。此外，NPY还会产生其他一些对应激的反应，如促进血小板的聚集、白细胞的黏附及巨噬细胞的作用。除这些急性反应外，NPY对血管尚有慢性作用，如促进血管平滑肌增长、毛细血管增生等。
NPY的主要分泌部位在下丘脑。在长期慢性心理应激的动物模型中，下丘脑中的NPY是升高的。此外，NPY与HPA轴密切相关。NPY的升高，触发HPA轴，使糖皮质激素及NPY不会因ACTH的下降而下降。这样，机体将会持续一段NPY及糖皮质激素的高水平。这种作用则很可能会引起胰岛素抵抗或糖尿病。因此，长期心理应激导致的下丘脑NPY升高，很可能是长期应激导致糖尿病发病的环节之一。
从NPY在体内的分布可以看出，NPY与去甲肾上腺素共存的现象极为普遍，这可能在应激反应中起重要作用。神经末梢含有2种囊泡，一种是直径较小的突触囊泡，另一种是直径较大的大致密核心囊泡。前者只含经典神经递质，后者含神经肽和递质。它们的释放机制也不同，电刺激频率必须高时才引起所含的神经肽的释放，而单个或低频刺激仅可释放所含的经典神经递质。已有一些研究提示，NPY与去甲肾上腺素的共存可能在维护机体内环境稳定中起重要作用，避免应激时去甲肾上腺素大量持续作用可能引起的不良反应。
NPY不仅与去甲肾上腺素或升压素共存于支配心血管系统的交感神经中，还与儿茶酚胺类广泛共存于肾上腺髓质的嗜铬细胞内，从而对循环系统和肾上腺起调节作用。