应激与脂肪代谢

应激时，由于肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等脂解激素增多，脂肪的动员和分解加强，因而血中游离脂肪酸和酮体有不同程度的增加。高强度应激条件下，机体所消耗的能量有75％～95％来自脂肪的氧化。应激机体内，由于肾上腺素、高血糖素、皮质醇等激素的大量分泌，对胰岛素形成拮抗作用，加速脂肪分解，使得体内脂肪消耗增加，体重逐渐下降，血浆游离脂肪酸（free fattyacid，FFA）水平升高。脂肪细胞无高血糖素受体，因此脂肪组织内脂解的第一步不受高血糖素直接调节。胰岛素、高血糖素及儿茶酚胺为水溶性激素，通过与细胞膜表面受体结合而发挥作用。脂肪细胞膜表面的肾上腺素受体为β2受体。应激时，高度兴奋的交感神经系统导致大量分泌肾上腺素，其结合脂肪细胞β2受体可激活激素敏感性脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL）介导脂肪水解。同时，应激时免疫系统释放的TNF-α、IL-6和IFN-α等炎症因子也可促进脂肪水解产物的释放和摄取。

应激的效应激素-糖皮质激素，是体内引起胰岛素抵抗最重要的激素之一，它可直接对抗胰岛素的许多生理作用，也可通过增加体内的游离脂肪酸来间接引起胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。正如前述所提到的，糖皮质激素可使肌肉减少胰岛素刺激的糖转运，并且增加糖异生而使肝糖产生增加，而这主要归因于糖异生底物FFA的增加和糖异生相关酶活性的增加。糖皮质激素促进脂肪分解的主要原因可能在于其在转录水平使促脂解的肾上腺素受体高密度表达，尤其β肾上腺素受体在腹部脂肪高表达。FFA在脂肪中的再酯化依赖于胰岛素刺激的糖转运，糖皮质激素抑制葡萄糖的转运而干扰FFA的再酯化。胰岛素抑制脂解的作用也可被糖皮质激素干扰。这些都会使脂肪组织的FFA产生增加，而高浓度的FFA是引起IR的重要因素之一，这也是糖皮质激素的另外一个间接作用。糖皮质激素通过干扰葡萄糖的跨膜转运及胰岛素的受体后效应来影响胰岛素的敏感性。Buren等研究发现，地塞米松可明显减少大鼠原代脂肪细胞对葡萄糖的摄取，且这一作用与胰岛素无关。地塞米松可显著降低胰岛素受体底物1（IRS-1）的表达，增加胰岛素受体底物2（IRS-2）的表达，使得细胞内PI3激酶和PKB活性显著下降，同时可明显抑制胰岛素对PKB的磷酸化作用。地塞米松使基础状态的脂肪分解增加约4倍，但对于胰岛素的抗脂解效应影响却不明显，因此糖皮质激素对脂肪细胞的糖转运的抑制作用并不依赖于胰岛素和血糖水平。但是，糖皮质激素可直接作用于胰岛B细胞抑制胰岛素的分泌。Li等的研究发现，内质网应激（ERS）对肝脏的脂肪和糖代谢也具有重要影响。他们利用胡椒醛激活小鼠肝脏AMPK途径，发现其可抑制p70S6激酶信号通路和ERS反应，从而对肝脂肪变性和胰岛素抵抗具有保护作用。