糖皮质激素非基因组机制的临床药物研究展望

糖皮质激素是机体内极为重要的一类调节分子，其生理功能包括调节糖、蛋白质和脂肪代谢，以及调节免疫功能等。自1948年作为药物应用于疾病治疗以来，糖皮质激素目前已广泛应用于临床，并成为最有效的抗炎、抗过敏、抗休克和免疫抑制药物。

糖皮质激素应用日益广泛，但其长期使用导致的诸多不良反应，包括代谢紊乱、消化道溃疡、精神神经症状、高血压、抑制HPA轴功能等，股骨头坏死、诱发和加重感染等，严重困扰着临床医师和患者，如SARS治疗后遗症问题。

糖皮质激素在很多疾病的治疗中有着无可替代的优越性与其所引发严重的不良反应之间的矛盾，使得国际上一直致力于新型糖皮质激素的研制和开发。如何在提高药效的同时降低毒副反应一直是糖皮质激素研究开发的热点之一。

最近的研究表明，糖皮质激素的许多抗炎作用不需要与GRE结合，而是通过非GRE依赖机制，抑制前列腺素和致炎转录因子（核转录因子κB，NF-κB）的合成，并且糖皮质激素的大多数抗炎作用可由转录因子单独完成。如GCR的突变体A458T，不能二聚化与经典核内GRE结合，故不能启动基因转录作用，但仍然能与转录因子AP-1、NF-κB相互作用，产生功能。胶原酶的产生需要激活AP-1，AP-1与GCR进行相互负调节。这种负调节作用具有重要的临床意义，因为类风湿等疾病中组织的损害主要是致炎细胞因子、生长因子等诱导胶原酶的持续产生，而糖皮质激素可以通过抑制AP-1进而抑制胶原酶的产生，这也许正是糖皮质激素抗风湿作用的基本原理。糖皮质激素不仅抑制AP-1，还可通过转录干扰抑制其他转录因子如NF-κB、NF-AT、STATS等，从而抑制IL-1等致炎因子的产生，所以这种非基因组抑制转录因子的作用应该是糖皮质激素发挥免疫抑制、抗炎作用的一种新机制。

目前已证实，糖皮质激素的许多不良反应是由其基因组作用介导的。研究者已证明GR的转录激活和转录抑制功能可相互分离。依据该设想，合成了一些糖皮质激素的类似物，该类似物的转录激活和AP-1转录抑制功能相分离。因此，确定GCR的核作用和非核作用，对临床具有重要意义，尤其是有助于寻找选择性GCR类似物，以使GCR仅发挥其有益的作用。维生素D3的一系列类似物已制备，该类物质只能激活部分生物学反应，如6-s-cisisomer特异性激活非基因组作用，而不能激活基因组作用。相信随着研究的深入，甾体激素的非基因组作用机制会得到更好的阐述，从而使其在临床上得到更为广泛的应用。

近年来，随着糖皮质激素非基因组机制研究的逐步深入，低毒副作用新型糖皮质激素的研发有了根本上的可能性。糖皮质激素可以通过非基因组机制快速抑制肥大细胞、中性粒细胞的脱颗粒、抑制巨噬细胞的吞噬功能和呼吸爆发，从而发挥免疫抑制、抗过敏及抗炎症作用，可快速抑制豚鼠过敏性哮喘反应。既然传统的糖皮质激素在通过基因组机制发挥临床效应的同时会产生不良反应，而糖皮质激素也可以通过非基因组机制发挥上述效应，那么，可以合成一类新的糖皮质激素衍生物，使其不与经典的GCR结合发挥作用，从而主要通过非基因组机制起效（临床疗效），消除或减小通过传统基因组机制引起的毒副作用。这一设想的实现，将对医学领域产生重大影响，不仅具有重大经济价值，更具有重大社会意义（请参见笔者与国际著名风湿病专家Frank Buttgereit合著的综述，Steroids，2015）。