低氧环境对神经内分泌功能的影响
1.低氧对下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用·低氧和缺氧是机体器官乃至组织和细胞的供氧不足，因此低氧作为一种环境应激因素，不同于其他应激源，激起的应答反应是全身性的，最终导致细胞和分子水平的变化。为了研究高原低氧应激和适应性，杜继曾教授的研究组经过长期的研究和选择，建立了对高原低氧适应性亦即基因性模型动物-高原鼠兔，并与平原移入高原的低氧敏感大鼠进行了对比研究。以下着重介绍杜继曾教授研究组工作的结果。
急性低氧引起下丘脑-垂体-肾上腺轴的应激性应答，激活其功能。随着低氧程度的加重，该轴各层次激素的分泌功能加强。当低氧环境中暴露时间延长时，该轴的功能可得到代偿与适应，各激素分泌水平又回到正常的基础分泌状态。
急性低氧可导致CRH从接受低氧的大鼠正中隆起处迅速分泌至垂体门静脉系统，从而降低了正中隆起处CRH水平，增加血浆CRH水平。低氧诱导精氨酸加压素自脑分泌，增加其血浆浓度。α受体阻滞剂酚妥拉明和β受体阻滞剂普萘洛尔可激活精氨酸加压素分泌，降压药胍乙啶、酚苄明又可阻断精氨酸加压素对低氧的反应，阿片受体阻断剂纳洛酮同样降低精氨酸加压素对低氧的反应。在维持精氨酸加压素血浆浓度和低氧的反应中，氨基酸通路可能起了主要作用，内源性阿片肽在低氧反应中起一定作用。
急性低氧刺激交感神经系统，增加下丘脑儿茶酚胺含量水平，提高血液去甲肾上腺素水平，同时抑制副交感神经系统，使中枢和外周乙酰胆碱水平降低。
低氧应激时，不仅影响脑肽神经细胞的分泌功能，而且影响胞体内相应神经肽mRNA的基因表达。脑肽神经胞体的mRNA表达水平反映了相应脑肽的合成状况。低氧应激时，CRH mRNA表达增强，而精氨酸加压素mRNA表达抑制，两者相反消涨，显示下丘脑室旁核CRH神经元表型表达的可塑性。
如其他应激源一样，低氧作用可以引起垂体-肾上腺皮质激素分泌增强的应答反应，血浆ACTH和皮质酮水平升高，当低氧4周后，动物对低氧产生适应性时，血浆ACTH和皮质酮水平不再表现明显的低氧反应。
腺垂体ACTH可在脑肽或神经递质刺激下而分泌，如CRH、精氨酸加压素和去甲肾上腺素等。激素诱导的ACTH分泌牵涉众多的胞内第二信使。促激素可激活腺苷酸环化酶形成cAMP，cAMP激活蛋白激酶，该酶催化蛋白底物的磷酸化作用，磷酸化蛋白底物引起ACTH的合成或颗粒分泌。ACTH的分泌至少可被两种激素所抑制。糖皮质激素可抑制ACTH的合成和分泌，生长抑素可阻断腺苷酸环化酶作用或Ca2+动员。鸟嘌呤核苷酸抑制蛋白介导生长抑素对腺苷酸环化酶的作用。
模拟高海拔5 000 m和7 000 m低氧1小时，大鼠腺垂体cAMP浓度分别比2 000 m海拔对照动物高出2倍和6倍，血浆皮质酮高出1倍和2倍。但高原地区小哺乳动物高原鼠兔未见类似大鼠的变化，显示其对高原缺氧的适应性。脑室注射CRH、精氨酸加压素和去甲肾上腺素，可见腺垂体cAMP的生成呈量-效关系，其中CRH的作用潜力最大。这些脑肽和递质参与低氧对下丘脑-垂体-肾上腺轴作用的调节，经过第二信使cAMP刺激ACTH分泌，进而激活肾上腺皮质功能。当体外培养腺垂体细胞时，CRH刺激腺垂体细胞生成cAMP，且浓度与效应正相关。精氨酸加压素未引起细胞内cAMP差异性变化，去甲肾上腺素使cAMP生成下降。体外培养腺垂体细胞时，8％氧8小时，细胞内cAMP的生成较对照细胞降低，低氧具有抑制腺垂体细胞生成cAMP的功能。
低氧不仅影响腺垂体细胞第二信使cAMP的合成与分泌，而且影响下丘脑神经细胞的cAMP水平。当模拟高海拔5 000 m和7 000 m缺氧1小时、1天、5天、10天和25天时，下丘脑和正中隆起处CRH水平经历1天时下降，5天后恢复到2 000 m对照水平，与此同时，下丘脑神经元cAMP水平在缺氧1小时时明显升高，1天时即恢复到2 000 m对照动物水平。可见第二信使参与介导CRH分泌仅在低氧1天之内，以后的低氧作用可能系其他第二信使的参与。胞内第二信使cAMP-AC系统和PKC系统均参与介导低氧应激时下丘脑区CRH的应激性分泌。因为当脑室注射AC激动剂Forskolin和PKC激动剂十四烷酰佛波醋酸酯（12-otetradecanoyl-phorbol-13acetate，TPA），急性低氧1小时，毛喉萜和TPA均可刺激低氧诱导的CRH分泌增强，毛喉萜明显增加大鼠下丘脑cAMP水平。相应的拮抗剂可阻断这些作用。
人高原低氧应激时，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴与动物低氧应激一样，可迅速做出应答反应，表现出该轴的激活，激素分泌增加。
人糖皮质激素以皮质醇为代表。平原地区的人进入2 000 m以上高原地区，肾上腺皮质功能迅速加强，一般于2周内又恢复至平原时的水平。Timiras等考察了进入3 800 m高原的6名男性健康人血浆和尿中17-羟皮质类固醇（17-OHCS）水平，发现在高原停留5～8天，前3天的血浆和尿中17-OHCS分别比平原增加115％和300％，此后逐渐恢复。有报道，4名男性和3名女性自1 000 m登上4 300 m的高原，第1天尿中17-OHCS排出量增加70％，在第7～12天又分别恢复至平原时水平。急性低氧引起肾上腺17-OHCS分泌增强，也主要是通过外周化学感受器接受刺激，反射性引起下丘脑CRH、垂体ACTH分泌增加，进而促使肾上腺皮质功能增强。当双侧主动脉体和颈动脉体去神经支配后，这种依赖性刺激作用即消除。肾上腺皮质对高原低氧的反应过程就是急性低氧刺激到慢性低氧适应的发展过程。Hornbein观察到在6 500 m高原生活14～21天的10名健康男性，尿17-OHCS排出量与平原无差别。Siri等考察了珠穆朗玛峰登山者在5 500 m和6 500 m分别适应30天和33天后，登上7 100 m高峰时，尿17-OHCS排出量与登山前的平原水平相近。Mordes也观察了在两个高度分别停留7～9天和7～17天的17名平原地区的人，其血清皮质醇浓度与平原时水平无差异，表现出对高原低氧已经适应。当然也有对高原缺氧不适应者，即使在6 000 m高原生活5周，血浆17-OHCS仍会显著高于平原值。
人盐皮质激素以醛固酮为代表。其功能受肾素-血管紧张素以及血钾、ACTH的调节。Milledge等观察到平原地区的人进入4 500 m高原后，血浆肾素水平升高，而血浆醛固酮水平明显下降，2周内可恢复至近平原时水平。肾素对高原低氧的反应极不一致，可高、可低或不变，个体差异甚大。高原低氧对醛固酮的分泌有抑制作用，且与高原高度和停留时间有关，对低氧适应后，其水平恢复至正常。Ayres等证明5名登山运动员尿内醛固酮排出量随高度增加而减少。世代居住在3 700～4 300 m高原地区的人群血浆醛固酮浓度低于平原地区的人群，居住西宁市2 300 m的人群醛固酮血浆浓度与上海市的人群无明显差异。故提出低度高原对醛固酮的分泌无明显影响，而中度以上高原则有抑制作用。
正常情况下，醛固酮受肾素的调节，然而高原低氧时肾素对醛固酮的调节作用减弱或后者对前者的敏感性下降。其可能的机制是，低氧对血管紧张素转换酶（ACE）有抑制作用，使ACE活性降低，对高原适应后，ACE活性可恢复至正常水平。高原低氧导致AngⅡ受体减少（AngⅡ受体位于肾上腺皮质球状带细胞膜上），尽管运动可刺激AngⅡ分泌增加，因受体减少而效应减弱。但受体密度减少的机制目前尚无直接证明。低氧导致心钠素（ANF）释放增加，ANF使肾上腺皮质球状带对ACTH和AngⅡ的反应性有直接抑制作用。低氧还可直接抑制醛固酮的分泌。
2.低氧对垂体-甲状腺轴的作用·下丘脑TRH具有调控腺垂体TSH分泌的功能，TSH刺激甲状腺滤泡上皮细胞分泌甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）。
高原急性低氧或模拟高原低氧可导致垂体-甲状腺轴功能增加。模拟高原急性低氧48小时的实验，证明血浆TSH水平升高，而垂体中TSH含量下降，TSH刺激T4和T3应激性分泌。
急性低氧对人体垂体-甲状腺功能的影响表现为增强作用。Morders考察了17名平原地区居住者进入5 400 m和6 300 m高原，其甲状腺功能增强，TSH也明显增加，表现低氧引起的甲状腺功能增强与垂体TSH的分泌增加有关。但是，寒冷也会明显刺激垂体-甲状腺轴功能，高原地区温度较低，研究者必须考虑到低温产生的复合效应。正常情况下，T3可由外周组织中的T4脱碘而产生，还可生成反T3。高原低氧使这一过程发生障碍。
慢性低氧对甲状腺功能有抑制作用。李纯杰等观察世代居住在高原4 000 m地区的人群，血浆T4和T3水平没有差异，但低于平原地区人群水平。有人证明7 000 m低压氧舱中饲养大鼠5周，TSH血浆浓度很高，而T4、T3水平降低，可能是因为慢性低氧时甲状腺对TSH的反应性降低。亦有人证明模拟高原习俗的大鼠甲状腺组织滤泡上皮减少而胶体增多，是慢性低氧直接作用的结果。
3.低氧对垂体-性腺轴的影响·下丘脑GnRH可调控腺垂体FSH和LH的分泌，进而调控性器官功能。
高原对性腺功能的作用，针对男性的研究较多，一般认为有一定的抑制作用。如平原地区的人到达4 200 m高原最初几天，尿睾酮排出量减少近半，1周后可恢复正常。登山运动员攀登5 000～6 000 m高山，肾上腺皮质和髓质功能显著增加时，血中雄激素水平是下降的。平原地区的人到达高原地区后血中LH水平明显下降，说明高原低氧可抑制LH分泌，并导致睾酮分泌减少。当血中LH和睾酮水平降低时，PRL升高，很可能睾酮分泌减少与PRL有关。
高原低氧对睾丸有直接损伤作用。用模拟高原的方法，在海拔5 000 m和7 000 m低氧时，发现慢性低氧导致大鼠睾丸充血，间质水肿，生精上皮细胞变性、脱落，排列错位等形态学变化，该损伤与缺氧强度相关，海拔越高，损伤越重。当慢性低氧引起血浆睾酮水平显著降低时，睾丸的生精细胞发生空泡化变性，间质组织细胞核皱缩等。低氧抑制睾酮分泌，必然造成精子的发育和成熟障碍，异常精子增多和活动精子数减少。高原低氧对卵巢功能作用的研究较少。Macome等注意到，在6 000 m高原饲养23周的雌大鼠卵巢重量增加，体外研究显示雌二醇和类固醇合成能力增强，这可能是对低氧耐受性增强的因素之一。杜继曾实验室也证明，青藏高原土著动物高原鼠兔，在海拔5 000 m和7 000 m接受模拟低氧时，其血浆雌二醇水平升高，这是对低氧适应的特征性变化。模拟高原急性低氧可刺激下丘脑GnRH分泌和血浆睾酮水平升高，但抑制垂体LH分泌。下丘脑去甲肾上腺素参与低氧下丘脑GnRH的分泌调节，呈现抑制GnRH分泌的效应，该作用由β受体所介导，α受体参与去甲肾上腺素促睾酮分泌作用。下丘脑CRH抑制低氧诱导的下丘脑GnRH分泌。
4.低氧对交感-肾上腺髓质系统的作用·应激刺激可以激活交感-肾上腺髓质系统，参与内环境稳定的调节。一般认为低氧增强交感-肾上腺髓质的活动，刺激儿茶酚胺的分泌，有利于机体对刺激作出代偿性适应反应。然而，过强的刺激该系统又会导致失衡而诱发疾病。
人由平原地区进入高原4 km的地区，很快出现尿儿茶酚胺排泄量增加，可维持数日乃至数月，到机体对高原低氧适应时，升高的儿茶酚胺可恢复至平原的水平。有人发现登山运动员在进行阶梯性高度适应性训练时，尿排出去甲肾上腺素增多，而雌激素不变或雌激素减少。还有人对健康人在低压氧舱模拟4 500 m高度低氧时，发现尿雌激素增加，而去甲肾上腺素减少。
鉴于去甲肾上腺素和雌激素的分泌调节机制不同，且受试者个体差异等复杂因素，尚难得出统一的结论。
高原慢性低氧可使交感-肾上腺髓质反应产生适应性，有利于维持正常的生理功能。如运动员的阶梯性高度缺氧训练后，可减小攀登高峰的反应性。过多儿茶酚胺分泌会诱导血液自高阻力体循环转移到低阻力的肺循环，造成肺循环压升高，产生肺水肿或肺动脉高压性肺心病。所以高原低氧的适应性是一种重要的保护机制。就心肌而言，其适应性表现在对儿茶酚胺的反应性下降，通过心肌内的O-甲基转换酶升高，降低心肌细胞膜上的β受体密度以及亲和力等，压抑心肌对儿茶酚胺的反应性，防止低氧诱导的心率过快，并降低心肌耗氧，形成适应性。
低氧诱导交感-肾上腺髓质功能增强，运动也可产生同样的作用，因此高原地区的运动是两者刺激的复合效应，会进一步增强该系统的功能。寒冷是高原的环境特点之一，同样也会诱导该系统功能的加强，由此必须考虑其复合作用。
5.低氧对其他腺垂体激素的作用·腺垂体PRL受下丘脑催乳素释放激素（PRH）和TRH的调节。有人认为应激刺激PRL分泌增加，而低氧刺激对PRL的分泌无影响。模拟3 800 m高原48小时低氧，血清免疫活性PRL减少。当模拟10％氧2天、5天、10天和30天低氧时，下丘脑室旁核TRH mRNA的表达下降。表明低氧时TRH功能的抑制状态，可能与血清PRL水平的降低相关。
应激可刺激下丘脑CRH分泌增多，使腺垂体POMC合成增多，从而生成ACTH和β-END，升高其血浆水平。低氧刺激诱导CRH分泌增加，血浆β-END水平升高，且与缺氧程度相关。人的血浆β-END水平与动脉氧分压和pH呈负相关。低氧诱导的β-END升高又可参与其他腺垂体激素的调节。
升压素或精氨酸加压素是神经垂体肽类激素，参与电解质代谢和血压调节。低氧对升压素/精氨酸升压素的作用较复杂，低氧可刺激其分泌，或降低分泌，或无明显影响，影响因素较多。大鼠在模拟10％氧舱内生活2天、5天、10天、30天，用原位杂交细胞化学方法检测，发现下丘脑室旁核精氨酸加压素mRNA的表达呈现2天、5天降低和10天恢复的发展过程。与此同时，下丘脑室旁核相应核团区CRH mRNA的表达则经历与精氨酸加压素完全相反的增强表达过程，反映了两者的可塑性变化。平原地区的人进入高原地区时，血浆加压素水平下降是低氧可能是直接作用的结果。另外，低氧时血浆精氨酸加压素水平降低可能还是由精氨酸加压素mRNA表达下降引起的。精氨酸加压素的分泌与血浆渗透压的改变关系密切。而高原引起精氨酸加压素分泌增加，可能与摄水减少和失水增多诱发的血容量减少和血浆渗透压升高有关，是化学感受器和渗透压感受器联合作用调节的结果。精氨酸加压素分泌增加也可由高原缺氧，使通气过度和二氧化碳分压降低所引起。因此，动脉血二氧化碳分压下降和血容量减少，是促成精氨酸加压素分泌的主要原因。总之，急性低氧可诱导精氨酸加压素分泌增加或减少，而慢性适应后精氨酸加压素水平恢复到正常状态。
6.低氧环境下神经内分泌对免疫功能的调节·神经内分泌系统和免疫系统是机体维持生理功能自身稳定的重要调节系统，两者各自以独特的方式和模式对生理功能进行调节。神经内分泌与免疫系统间存在着一种相互作用、相互调节的功能。这种功能以神经、内分泌、免疫网络结构为基础，形成一个有效的完整的调节环路。神经内分泌系统对免疫系统功能的调节，既可通过神经系统直接支配和调节免疫功能，又可通过神经内分泌体液途径调节免疫功能，如通过释放神经肽CRH、阿片肽等，释放神经递质乙酰胆碱和去甲肾上腺素等，以及释放激素ACTH和皮质酮等影响和调节免疫系统。当应激源作用于机体，引起机体的应激反应，表现以交感神经和副交感神经构成的自主神经系统、肾上腺髓质及下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能增强为主要特征的应激反应，是多种激素参与的机体的整体性反应。低氧作为一种特殊的应激源，它会诱导机体各种生理功能的改变，并且作用会发生在器官、组织、细胞、细胞内分子等各层次的水平上。不同程度和不同持续时间的低氧，会给机体神经内分泌系统带来程度不等的影响。不同强度和时间的低氧暴露刺激也会给机体的细胞免疫和体液免疫造成不同程度的影响，而且这种免疫功能的改变同时还受低氧诱导的神经内分泌激素的调控和制约。这种调控是双向的，而且是极其复杂的。低氧对免疫功能的作用以及下丘脑CRH等参与低氧免疫抑制的机制。
缺氧刺激可以改变细胞免疫功能。用低压氧舱模拟高海拔高原缺氧，检查大鼠淋巴细胞对丝裂原的反应性，即T细胞转化率。5 000 m和7 000 m缺氧24小时，可分别抑制大鼠外周T细胞转化率28％和41％。在5 000 m高度缺氧7天和20天时，T细胞转化率下降分别为24％和60％。这种细胞免疫的缺氧抑制作用随缺氧程度的加重而加强，亦随缺氧时间的延长而加重。这种低氧不明显影响青藏高原土著小哺乳动物高原鼠兔T细胞的转化率。
缺氧不仅对细胞免疫产生抑制作用，而且对体液免疫也产生抑制作用。机体对绵羊红细胞致敏的溶血素生成，可以反映机体体液免疫状态。大鼠在低压氧舱内接受模拟5 km和7 km高原缺氧10天时，溶血素生成分别抑制10％和22％。如果用绵羊红细胞再次免疫动物后再持续性缺氧，则体液免疫的缺氧抑制作用减弱。若用绵羊红细胞预先免疫动物2天再缺氧，则不产生免疫抑制作用。所以，缺氧诱导的体液免疫抑制作用是发生在体液免疫的初始阶段。
缺氧对新生大鼠细胞免疫也有抑制作用。出生14天的Wistar仔鼠，在低压氧舱模拟5 km高度缺氧24小时，并不抑制脾淋巴细胞DNA的合成；当缺氧5天时，脾淋巴细胞DNA的含量较对照组下降43.3％。7 000 m高度24小时缺氧，脾淋细胞中DNA合成抑制，含量为对照动物水平的61％。在模拟海拔5 000 m 5天和模拟海拔7 000 m 24小时，脾淋巴细胞的增殖作用分别下降13.2％和18.8％。从而表明缺氧可抑制新生大鼠的细胞免疫功能。缺氧诱导的新生大鼠细胞免疫的抑制与缺氧应激时自主神经系统的交感神经激活和副交感神经抑制相关。因为，当脑室注射交感神经元损毁剂DSP-4后，低压氧舱模拟7 000 m高原缺氧24小时，大鼠脾淋巴细胞DNA合成的抑制减弱，此时测得脾组织中乙酰胆碱含量明显下降，而儿茶酚胺含量升高。
当用低压氧舱模拟高原缺氧时，无论5 000 m或7 000 m高原缺氧24小时，高原鼠兔脾淋巴细胞转化率没有显著变化，同样其血浆CRH水平也无明显变化，表明高原鼠兔对高原缺氧的高耐受性和高适应性。