应激与代谢性疾病

国内外大量研究显示，行为模式、应激、情绪等社会心理因素与代谢紊乱相关病症密切相关。代谢疾病是机体物质代谢过程紊乱所导致的疾病，多为代谢相关的酶或蛋白异常，导致某些代谢物质如糖、脂肪、蛋白质（氨基酸）、嘌呤、嘧啶、铜等堆积或缺乏而引起的疾病。由于人体各组织、器官均与代谢密切相关，因此代谢性疾病对人的影响遍布全身。主要的代谢性疾病包括糖尿病、酮症酸中毒、低血糖症、痛风、维生素缺乏症、微量元素缺乏相关疾病、骨质疏松症等。

前述，应激对机体的各个代谢途径都有重要的影响作用，应激条件下物质代谢的主要特点是高代谢率，分解代谢增加，合成代谢减少，造成物质代谢的负平衡。其中糖代谢主要表现为高血糖，甚至出现糖尿，称为应激性高血糖或应激性糖尿。应激条件下，由于儿茶酚胺、胰高血糖素等促进脂肪分解的激素分泌增多，脂肪分解代谢加强，同时组织对脂肪酸利用增加，血中游离脂肪酸和酮体常有不同程度的升高。应激所导致的糖、蛋白质、脂肪及水、矿物质等代谢障碍，常常是相互影响和联系的，有时会造成恶性循环。如应激性胰岛素缺乏使血糖升高，血浆脂蛋白、胆固醇、三酰甘油升高，蛋白质分解、负氮平衡，糖的渗透性利尿造成脱水及钾、钠、钙、磷、镁等负平衡，严重者发生酮症酸中毒，后者又加重血糖及血脂的升高，如此循环。

应激可通过HPA轴和肠道菌群造成代谢紊乱。HPA轴是应激调节代谢的关键，HPA轴终靶器官释放的糖皮质激素在急性应激时通过糖皮质激素调节激酶-1参与的信号转导通路导致肥胖，并且过度释放的糖皮质激素损伤神经元使HPA轴负反馈调节机制障碍，进一步引发摄食行为形成恶性循环。肠道菌群可通过肠脑轴以间接方式调控大脑，一是通过免疫途径释放炎症因子和诱发胰岛素抵抗引起代谢紊乱；二是通过神经内分泌途径产生5-HT，调控大脑的情绪活动。

我们在国际上首次报道，慢性应激可导致小鼠非酒精性脂肪肝的发生，这种作用可能是通过增加肝脏内三酰甘油合成，促进脂肪组织分解，增加机体炎症反应来介导的，叉头蛋白O1通路可能在其中起重要作用。

应激所致的各种代谢紊乱均可影响全身各组织、器官。如高胆固醇血症的基本特点是胆固醇在血管等处的沉积，造成动脉硬化，受累的组织是全身的，如脑动脉硬化、冠心病、肾动脉硬化并造成肾功能障碍、周围血管硬化以及皮肤和肌腱的黄瘤等改变。代谢疾病表现的轻重，取决于代谢紊乱的程度和对重要器官组织结构与功能破坏的程度。一般来说，疾病早期仅为生物化学过程的改变，器官组织的病理和功能改变不明显，临床上可无明显症状。如糖尿病早期血糖轻度升高，患者多年无症状，当血糖明显升高时，则有多饮、多尿、多食、消瘦等症状。长期高血糖、高脂蛋白血症以及血小板功能异常，可造成微血管和大血管病变，此时会出现眼底视网膜血管、肾、心、脑和周围神经、血管等的并发症。

代谢紊乱可影响全身各组织、器官。代谢性疾病也对其他系统功能产生重大影响。如肥胖、2型糖尿病和代谢综合征对大脑功能有不良影响，会引起情绪障碍和认知损伤。代谢性疾病诱导情绪障碍和认知损伤涉及多种中枢功能异常，并与外周信号的介导密切相关。这些异常的中枢功能包括大脑萎缩和神经营养功能削弱、中枢胰岛素抵抗、中枢氧化应激、中枢瘦素抵抗、多巴胺奖赏环路失调等，外周介导信号涉及高甘油三酯/游离脂肪酸血症、炎症和下丘脑-垂体-肾上腺轴失调等。另一方面，初步研究表明，抑郁症会增加代谢性疾病发生的风险，精神应激会影响机体糖脂代谢。

应激与代谢的研究，多局限于应激对代谢机制与代谢疾病的相关性研究，对于应激引起代谢紊乱的关键调控分子和效应靶标的生物学研究较少，也缺乏可转化为临床应用的成果。在已有的关于应激与疾病相关性研究成果的基础上，选择与应激密切相关的重大代谢疾病进行系统性研究，将有助于揭示应激对代谢调节的细胞分子机制，同时为转化医学提供新的选择。应激与重要代谢疾病的防治，应注重多学科交叉，多体系协同开展综合性研究。在慢性代谢疾病的发生发展中长期慢性应激损伤的积累不容忽视，因此应激损伤的预防和控制在代谢性疾病的预防中显得尤为重要，应激损伤的预警分子、干预策略与干预靶点是代谢性疾病预防的重要手段。