应激性疾病的防治策略

本章第二节所述的不良应激的预防和干预，也是应激性疾病的防治方法，但上述更多涉及的是所谓传统的“心理学”方法。在此，从应激的生物学基础、应激性疾病的发病机制出发，阐述应激性疾病的防治策略。

近年来，研究应激致病的物质基础与分子机制、控制不良应激到疾病的中间环节越来越受到关注。这种应激性疾病的防治策略，是传统心理学研究难以逾越的“门槛”，也正是应激医学这门新兴学科研究的主要任务。如应激致病的分子机制，其研究成果能为应激性疾病的防治提供新的思路，并为新药开发提供理论依据。

应激性疾病新的防治策略是，研究应激生理反应在内的应激各环节的作用及相互调节机制，探索它们所介导的信号通路和分子机制，针对应激致病的主要或共性通路进行干预，控制不良应激到疾病的中间环节，从而起到防病、治病的目的。

精神疾病（障碍）作为应激性疾病的主要组成，其致病机制特别是生物学机制的研究，显得更加迫切。这是由于大多数精神障碍的病因未明，精神障碍的诊治与临床上绝大部分疾病不同，主要依赖于“症状”。

精神障碍的诊断是基于对一系列临床症状的共识，而不是任何客观的实验室指标，缺乏客观的生物学标志，包括生化、影像和病理指标。如今的精神药物是根据靶症状可能的病理机制加以合成，所以抗精神障碍药物药理作用广泛，主要是通过影响脑内神经细胞突触间的神经递质的传递，阻断信息通路而产生治疗作用，自然也未从根本上解决疾病的治疗问题，即是对症治疗而非对因治疗。这如同NIMH（美国国立精神卫生研究院）对精神医学领域的“圣经”DSM-V提出的按症状分类、治疗的问题：诊断上倾向于将相同症状的患者归为一类，无法精确反映出患者大脑的问题部位和结构，甚至大量认为正常的个体被诊断患有精神疾病，并接受本不需要的药物治疗；治疗后即使患者临床症状得以缓解，但可能仍然不知道病因。由此，精神医学研究趋势，是从抽象的精神病学调整为精神障碍的神经生物学基础，而不是致力于缓解症状而未探索潜在病因的研究，希望研究能够确定引发精神症状的生物学机制，从而开发新的诊断标准和基于遗传、生理和认知数据而非仅局限于症状的治疗手段，这其实也是应激性疾病的防治策略。

众所周知，一个或一类应激源与多种疾病有关，而一种疾病可以由不同的应激源所介导。也就是说，在应激致病过程中从起始到发病，应激源及其作用的特异性起始最强，应激致具体疾病机制的特异性终端最高。那么，在应激致病过程的中间，存在共性通路或机制。目前，关于应激致病共性通路的存在，学术界已经形成共识，而且也认为可以通过对应激致病共性通路的干预，达到多种应激性疾病的防治目的。比如，通过针对应激性疾病A的研究和干预，使其发病率降低10％（数据为假设），同理疾病B降低11％，C和D分别降低12％、13％。如果针对它们的共性通路进行干预，使几种或多疾病的发病率都有所降低，如疾病A、B、C、D发病率分别降低4％、5％、6％和7％，这是一种高效、节省的策略，也符合预防医学的要义。

但是，应激致病有哪些共性通路、哪些是主要通路等，尚有争论。从不同角度考虑，这些共性通路包括下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质系统及其相关分子和受体信号通路、HSP、神经内分泌免疫网络等。

2005年，Science在庆祝创刊125周年之际，公布了全世界最前沿最具挑战性的125个科学问题，其中之一是“炎症是所有慢性疾病的主要原因吗？”2013年1月11日Science封面图展现了“炎症的阴阳”（Inflammation's Yin-Yang），明确了炎症尤其是慢性低活度炎症在众多重大慢性疾病发生发展中的地位。从此，炎症作为应激性疾病的共性通路受到高度关注（请参见笔者综述Front Human Neurosci，2017）。另外，20世纪80年代建立并迅速发展的神经免疫学（请参见第六章第一节），笔者认为用“神经内分泌免疫炎症网络”更加适合于现代医学和应激性疾病的防治研究，应激致炎机制的研究得以广泛开展。神经内分泌免疫炎症网络及其在应激致病机制中的作用，成为应激性疾病防治研究中的热点。

前述的发病率高、死亡率高、疾病负担重的人类慢性疾病，包括心脑血管疾病、代谢性疾病、癌症和神经退行性疾病等，均与应激机制的激活有关，而低活度的慢性炎症激活是应激性疾病的共同病理生理基础，是即应激致病的共同“土壤”。如炎症反应、氧化应激等已明确作为生物标志物参与动脉粥样硬化的病理过程；心理应激可使体内炎症因子分泌增加，从而使动脉粥样硬化斑块由稳定变成不稳定，并通过炎症促使急性冠脉综合征的ACS发生、发展；炎症是癌症的第七大特征等。

下面第二部分将以抑郁症的炎症机制为例，阐述应激致病的炎症机制，不仅为应激性疾病的防治提供策略，而且为应激性疾病特别是精神障碍的诊断提出客观指标的路径。