二、热应激

热是最常见的应激因素之一，蛋白质会因温度升高而变性，进而失去活性和丧失功能，因此热应激是细胞应激中典型的蛋白毒性类型。蛋白质功能发生变化会干扰细胞内部的稳态，产生热休克反应（heat shock response，HSR）。HSR的主要效应物是热休克蛋白（heat shock protein，HSP）。HSP是一类在原核细胞和真核细胞中都存在的系统进化保守蛋白。这些蛋白质按分子量从17到100命名，分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小家族。在生理条件下，HSP发挥管家功能，并作为分子伴侣协助新合成的蛋白质正确折叠。此外，HSP在防止蛋白质聚集、降解不稳定和错误折叠的蛋白质以及在细胞间转运蛋白质等方面也起着重要作用。在热休克等应激条件下，可诱导的HSP被热休克因子（heat shock factors，HSF）高度上调，HSF是HSR的一部分，以维持细胞内稳态和发展细胞生存功能。“HSP”一词起源于1962年Ritossa对果蝇热应激的反应。然而，其他应激条件，包括营养缺乏、辐射、缺氧、重金属、氧化和毒性应激、感染和接触炎性细胞因子，也会诱导HSP的表达。最近的研究表明，当出现生理（如细胞生长、分化）、环境（如辐射、化疗）、病理生理（如炎症、肿瘤的发生）等压力变化时，普通蛋白质含量明显减少，而HSP合成量增加。因此，HSP也被称为应激蛋白。

HSP作用广泛，在此主要介绍其神经保护作用。值得注意的是，HSP与促炎和抗炎反应都有关联，对免疫细胞的影响取决于许多方面，如各自HSP种类的浓度。此外，各种HSP对免疫细胞也有独特的作用，与自身免疫性疾病也有关系。

HSP具有两种神经保护作用。一是通过其伴侣作用阻止蛋白质聚集和错误折叠，二是可以诱导抗凋亡机制。HSP不仅具有管家功能，在应激或有害条件下对促进细胞存活具有重要作用。在细胞应激条件下，未折叠或错误折叠的蛋白质的积累会触发HSR，促进HSP的表达，目的是将这些蛋白质重新折叠到它们的天然状态，或者将蛋白质转移到降解途径。基于异常蛋白聚集体的积累是导致神经元退行性变的常见病理学标志的观点，HSP在慢性神经退行性疾病中的作用已被广泛研究。目前关于在应激情况下，HSP70在中枢神经系统活化的星形胶质细胞，少突胶质细胞以及小胶质细胞中诱导表达已经有很多的结果。

细胞保护和抗凋亡机制之间的相互联系仍不清楚。在应激或损伤后，会触发两种反应：细胞保护性应激反应（诱导HSP产生）和凋亡途径（导致细胞死亡）。HSP70对疏水肽具有很高的亲和力，应激条件下新产生的HSP70与错误折叠的蛋白质结合。如果新生成的HSP70（及其辅伴侣HSP40）成功实现蛋白重折叠，那么过量的HSP70或蛋白复性后释放的HSP70将与不同的凋亡介质相互作用，以防止细胞死亡。相反，导致严重细胞损伤的应激条件的情况可能超过HSP70重新折叠蛋白质的能力；因此，凋亡途径不会被抑制，而这将导致细胞死亡。因此，HSP70及其辅酶的诱导或产生不足会导致错误折叠蛋白的聚集和神经退行性疾病典型的细胞凋亡死亡。HSP70在培养的神经元细胞和神经退行性疾病小鼠模型中的过度表达证明了HSP70具有通过减少包涵体的数量和大小以及致病蛋白的积累来改善疾病表型的严重程度的作用。HSP70过表达可阻止淀粉样肽、tau蛋白、亨廷顿蛋白和α-突触核蛋白原纤维（α-synuclein fibril）的形成。

然而，与以往的观点相反的是，HSP除了具有作为细胞内蛋白的细胞保护功能，还可以被释放到细胞外环境中，在那里它们会引发各种各样的效应。在中枢神经系统中，胶质细胞产生并释放HSP，包括HSC70和HSP70，并被神经元迅速吸收。由于神经元表达高水平的HSC70，而在应激条件下HSP70诱导表达不良，因此HSP70的胶质-轴突转移被认为是一种代偿性神经保护策略，在这种策略中，胶质细胞保护邻近的神经元免受急性应激或损伤。因此，向中枢神经系统供应外源性HSP70可能是减少神经退行性疾病中神经元死亡的潜在治疗策略。

在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中，中枢神经系统的免疫反应导致炎症和氧化状态，使得大多数HSP（包括HSP70）在多发性硬化患者的中枢神经系统病变和实验性自身免疫性脑脊髓炎（experiment autoimmune encephalomyelitis，EAE）动物模型中过表达。研究表明，在MS/EAE的初始阶段，炎症期作为一种预处理刺激，诱导HSP70的表达，并通过胶质细胞释放HSP70来保护神经退行性阶段的神经元。因此，中枢神经系统中HSP70诱导失败或HSP生成不足有可能是MS发生、发展的一个决定性因素。

有关HSP相关内容，请参见第二章第三节“应激的细胞体液反应”。