病因与发病机制
抑郁症的发病机制极其复杂，是多因素相互作用的结果，包括生物因素、心理因素、社会环境因素以及共患疾病间的相互作用等，具体机制至今尚未完全阐明。目前，临床上相当一部分抑郁患者对现有抗抑郁药无疗效反应，并且近半数抑郁患者停止治疗后出现复发，这都反映出抑郁症发病机制的异质性。其中，应激作为抑郁症的重要诱发因素已经被确认。
1.遗传因素·重型抑郁障碍患者一级亲属的患病风险可以高达一般人群的2～10倍，且抑郁障碍的家系遗传存在首发年龄逐代年轻化，以及症状严重程度逐代恶化等特征。据双生子研究提示，重性抑郁障碍的遗传度大约为37％。早期的基因多态性位点研究主要关注单胺系统相关的基因，如5-HT转运体、单胺氧化酶-A（monoamine oxidase-A，MAOA），以及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神经炎性标志物等基因，但结果和结论相对混杂，仍有待进一步发掘和验证。
2.社会生物学因素·应激是导致抑郁症的重要诱发因素。抑郁症多见于社会层次高、经济条件好及处于激烈竞争状态中的人，如俗称“白骨精”的人群，因此抑郁症的发生与社会发展状况密切相关。绝大多数患者可在起病时查到此类诱因，可视为诱发因素。抑郁障碍的发病存在明显的性别差异，女性患病率约为男性的2倍左右，可能与激素水平、心理社会应激强度以及应激的应对方式等方面的差异有关。
一般来说，生活中的负性应激刺激，如丧亲丧偶、婚姻家庭关系不和谐、失业、罹患严重躯体疾病等均可不同程度增加抑郁障碍的患病风险，多项事件的并存还可能产生协同作用，进一步影响抑郁障碍的发生与发展。此外，精神创伤尤其是早年生活逆境，是成年期罹患抑郁障碍的重要危险因素，且具有童年创伤史的抑郁障碍患者往往对于药物治疗的反应不佳，因而治疗过程相对复杂，常需开展综合心理治疗。
在动物研究方面，通过急、慢性应激的方法建立抑郁症模型也已被广泛运用。尤其是采用慢性不可预见性应激方式，使动物每天被动接受不同的轻度刺激，应激时间与方式均不固定，这样更能模拟人类所处的复杂社会环境，对应激相关性抑郁症的研究多采用此种模型建立方式。
随着对抑郁症研究的不断深入，学者们提出了一系列关于抑郁症发病机制的假说，包括单胺假说，主要基于抑郁患者常出现单胺缺乏，特别是5-HT和去甲肾上腺素；HPA轴功能障碍理论，主要观点是HPA轴功能亢进，表现为高水平的糖皮质激素（GCs）；细胞因子假说，基于抑郁患者常出现免疫功能异常，多表现为免疫激活。还有神经形成假说、神经退行性假说、肠道微生物失衡假说等。现存的众多假说中，仅凭其中某一种假说均不足以阐明抑郁症的实质。比如单胺假说，临床相当一部分患者对改善单胺缺乏的抗抑郁药无反应，说明这些抑郁患者的病因可能不仅仅是单胺缺乏。对抑郁症发病机制的完全阐明尚需更深、更广的研究。
3.神经生化改变·抑郁障碍的神经生化机制主要涉及人类大脑的三大神经递质系统，即去甲肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能神经递质系统，三者协同作用，在抑郁障碍的发病中起到非常重要的作用。此外，其他的一些神经递质，如肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、γ-氨基丁酸等也可能在抑郁障碍的发病中扮演一定角色。值得注意的是，抑郁障碍的发生不仅与体内神经递质绝对浓度的异常有关，也与其对应受体的功能和信号传导异常有关。
4.神经内分泌机制·大量研究证据表明，抑郁障碍患者常伴有HPA轴功能异常，主要表现为血浆、脑脊液、尿液等体液中皮质醇水平增高，昼夜节律异常，以及晚间自发性皮质醇分泌抑制功能缺失等。此外，在许多抑郁障碍患者的脑脊液中，也可检出较常人浓度更高的CRH。临床上常用地塞米松抑制试验评估HPA轴功能，并提示病变位置所在，约有40％的抑郁障碍患者对此试验呈阳性，即不出现皮质醇分泌受抑制现象。
肾上腺皮质激素水平异常等神经内分泌机制与遗传素质、社会生物学因素相互作用，最终导致脑组织结构和神经生化功能改变，是抑郁症发生发展的常见模式。持续的应激刺激，特别是产前、产后、幼年期等生命早期阶段的应激刺激，容易使得HPA轴过度激活，呈高反应性改变，皮质类固醇水平缓慢升高，引发中枢神经系统结构和功能损伤，最终导致抑郁障碍等精神心理疾病的发生。
除了上述的HPA轴，下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）轴、下丘脑-垂体-性腺（hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG）轴，以及下丘脑-垂体-生长激素（hypothalamus-pituitary-growth hormone，HPGH）轴，也在一定程度上参与了抑郁障碍的发病，但具体作用和机制仍有待进一步明确。
5.人格心理因素·除了上述因素，还有不少学者和文献资料指出，本症患者存在人格缺陷问题，人格气质类型多表现为抑郁症型。突出的特征是自我评价低、缺乏自信、有较强的自卑感。遇到挫折困难容易悲观失望，采取听天由命、退避三舍的应付策略，有依赖性和被动性，胆小怕事、软弱、敏感等。缺乏亲密朋友，缺乏适当的社会支持，可能是人格缺陷和适应不良的社会后果。
6.与其他疾病的共病·抑郁障碍常与许多慢性非传染性疾病发生共病，如肿瘤、心脑血管系统疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病和部分神经疾病等。研究表明，患有这类疾病的群体，其抑郁障碍发生率通常大大高于健康普通人群。导致共病发生的因素异常复杂，如共同的遗传因素、病理生理机制的融合、社会心理因素和饮食生活习惯等。共病的发生有时甚至是双向或多向的，如与抑郁障碍增加糖尿病的患病风险相对应，糖尿病也可增加抑郁障碍的患病风险，而这两类疾病还可能同时诱发或导致其他疾病的发生。
一方面，由于共病导致部分临床表现的重叠，故而给抑郁障碍和其他疾病的诊断带来巨大挑战。另一方面，尽管药物和心理治疗可能对于抑郁障碍本身具有一定效果，但由于共病的存在，需要同时对其他疾病予以及时干预，达到综合治疗的目的。反之，某些疾病的治疗也可能会干扰抑郁障碍的诊断和治疗，这对临床疾病的实际诊疗过程提出了更高要求，基于“生物—心理—社会”医学模式的多层次、宽领域诊疗和护理，对维护患者身心健康尤为重要。