报告职责、范围、程序、方式

一、报告职责、范围、程序、方式

（一）报告职责

1．法规要求　我国《药品管理法》和《药品不良反应报告和监测管理办法》规定国家实行药品不良反应报告制度，医疗机构必须经常考察本单位所使用的药品质量、疗效和反应，发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时报告。

《军队药品不良反应监测管理办法》规定军队医疗机构和有关人员发现药品不良反应和药品安全性事件，应当及时报告；个人发现药品不良反应，可以向就诊的军队医疗机构报告，也可直接向有关药品不良反应监测中心或者卫生部门报告。此外，该办法还对军队医疗机构药物不良反应的年度报告数量提出了明确要求。

2．报告责任人　依据上述法规条款，对医疗机构而言，发生或发现ADR/ADE的卫生专业技术人员应当为责任报告人，其所在的医疗机构或业务技术机构为责任报告单位。责任报告人和责任报告单位负有向上级有关部门报告ADR/ADE的义务。此外，患者或个人也可通过用药咨询或查房问诊报告即时或既往发生的ADR/ADE。

3．医疗机构ADR监测人员层级构成　在医疗机构ADR监测工作角色层级可分为报告人、监测员、评价员和管理员，报告人通常主要由临床医护药人员构成；监测员通常主要由临床科室骨干和临床药师构成，可被视为报告人中的骨干力量；评价员和管理员通常由医疗机构ADR监测工作专兼职人员担任，负责ADR病例报告的收集、校正、分析、评价和以医院为单位向上级ADR监测中心汇总报告。在规模较小的医疗机构，ADR监测工作专兼职人员可能同时承担上述4种角色。

医疗机构可在临床各科室聘请1名ADR监测员，如所在科室的主治医师、经治医师或护士长，负责督促本科室医护人员开展ADR监测工作。

（二）报告范围

1．理论范围　ADR报告主要收集药品在预防、诊断、治疗疾病的过程中，在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，包括单病例报告和群体事件报告。

2．实际范围　ADR监测工作为控制药品安全性问题提供预警，是先发现结局事件再研究暴露因素的逐向溯源过程，因此决定其在实际工作中监测的范围远远大于ADR本身（图5－2）。故目前国家现行的药品不良反应报告制度其实为药品不良事件（adverse drug event，ADE）报告。

药品安全性问题常常由用药错误、药品质量问题及某些药物固有的不安全因素造成，其最初以ADR/ADE的形式表现出来，医务人员往往难以即时解释和判断ADR/ADE的性质和归因，所以只需把握“可疑即报”的原则，如实地记录用药情况和反应过程按规程上报即可。

3．重点关注报告及典型案例　在医疗机构内部监测和报告药品不良事件时，应充分认识到进行严重和典型药品不良事件个案分析的重要性，并能结合专业网站、期刊、媒体的相关ADR信息，发现和提取机构内部的ADR信号，形成预警，发布通报，从而降低院内临床用药潜在风险。在此过程中，尤其应重视以下病例的所产生的安全信号。

（1）新的未预期的不良事件，尤其是严重的不良事件。

（2）在说明书列出的事件的严重程度明显增加。

（3）在说明书列出的事件的发生频率明显增加。

（4）认为在一般人群中发生的极罕见严重事件。

（5）新的药品－药品、药品－食物的相互作用。

（6）发生在一类以前未认知的高风险人群（如特殊种族、遗传体质或并发疾病的人群）。

（7）药品名称、说明书、包装或用法的混淆产生的不良事件。

（8）用药错误导致患者伤害的不良事件。

（9）群体事件的初报告、动态报告和终报告。

单病例报告典型案例

【案例一】　已在说明书列出的ADR，但严重程度和频率明显增加

1．病例报告

（1）患者，男性，83岁。系反复肺部感染、Ⅱ型呼吸衰竭、气管切开术后、长期卧床、鼻饲喂养患者，无糖尿病病史。因肺部感染于2006年4月26－30日静脉输入甲磺酸加替沙星（0．4g，2/d）加头孢米诺钠（1．0g，2/d）。4月25日空腹静脉血糖（FPG）6．08mmol/L，28日FPG升至9．76mmol/L，午餐后血糖12．86mmol/L。30日FPG达到24．69mmol/L，餐后升至32．02mmol/L。主管医师考虑到可能与甲磺酸加替沙星有关，当日停用，继续应用头孢米诺钠并加用静脉胰岛素治疗，5月1日FPG降至9．43mmol/L。

（2）患者，男性，61岁。系慢性肾功能不全（血肌酐1600μmol/L），血液透析治疗患者。既往无糖尿病史，膀胱移行细胞癌病史10年。因双下肺炎，给予利福平（0．4g/d，静脉滴注，2006年8月5－8日）抗感染，甲泼尼龙1g冲击治疗3d（8月6－8日），地塞米松5mg，静脉给予2d（8月6日、9日）。为加强抗感染治疗，于8月9－12日改用加替沙星氯化钠注射液（0．4g，1/d）。受糖皮质激素影响，血糖从8月6日下午开始升高，10日晨升至11．27mmol/L，加替沙星氯化钠注射液应用后血糖升高更明显，11日11时血糖为31．15mmol/L，加用胰岛素治疗，12日晨血糖升至30．53mmol/L，12日停用加替沙星氯化钠注射液，其后一段时间在胰岛素治疗中血糖波动仍较大，至19日晨降至4．9mmol/L。本例考虑为两种药共同作用的疑似病例。

（3）患者，女性，67岁。因输尿管口移行细胞癌入院治疗，无糖尿病病史。治疗过程中辅用加替沙星氯化钠注射液（0．4g，1/d）治疗11d。入院时空腹血糖4．29mmol/L，用药后第1天空腹血糖2．51mmol/L，无意识障碍。未特殊处置，用药后第6天测空腹血糖5．19mmol/L。

2．警示分析　该院的内分泌科专家曾向院内ADR监测办公室连续报告过2例加替沙星引发的血糖异常的疑似病例，其中的1例发生了高血糖昏迷。连续2例加替沙星疑致血糖异常的病例引起了该院ADR监测办公室的高度关注，随即进行了近1年使用加替沙星患者血糖波动情况的回顾性病例调查。调查结果显示732位用药患者中有35例发生治疗相关血糖异常（上述病例报告为其中典型列举），用药后1～10d血糖值均有明显波动，达0．22～59．06mmol/L。发生率和严重程度远远高于说明书提示的内容（该药说明书仅在“罕见的相关不良事件”罗列的60个症状中写有“糖尿病”“高血糖”“低血糖”，如不逐字阅读说明书，极易被忽视，通常在临床上不会对医生的处方行为起到警示作用，注意事项中亦未提及与血糖有关的条目）。有效临床警示：①糖尿病患者和非糖尿病患者（无糖尿病史者）均有可能发生加替沙星治疗相关性血糖异常，提醒临床使用该类药物治疗时对血糖正常者也需监测其血糖变化；②老年人、肝肾功能障碍者应慎用，合并应用其他影响血糖药物有协同作用；③加替沙星相关性血糖异常不在少数，但在临床使用过程中受感染、手术、外伤或合并影响血糖的药物等伴存因素的干扰，影响了可能由该药品致血糖异常的不良作用的识别；④加替沙星的口服制剂因服用方便、胃肠道吸收率可达96%、治疗范围较广而在基层医院得到广泛应用，临床医师须警惕该药对血糖的影响；⑤及时开展院内严重个案的监测和分析是药品不良反应信号提取的有效手段，并可依据提取的信号强弱，发布预警，协助临床降低用药潜在风险。

【案例二】　未在说明书中列出，严重的未预期的ADR

1．病例报告　患者，男性，14岁。2006年5月29日因出现恶心，呕吐胃内容物（无明显诱因），就诊某院急诊科，测血常规：白细胞16．7×109/L，中性粒细胞0．80，血小板321×109/L。血生化：血钾3．97mmol/L，谷丙转氨酶（丙氨酸氨基转移酶）10U/L，谷草转氨酶（天冬氨酸氨基转移酶）19U/L，无腹泻、腹痛、腰痛、发热等症状，既往无肾病史，肾功能未查。当日给予法莫替丁20mg、甲氧氯普胺10mg，亚硫酸氢钠穿心莲内酯8ml（仅用1次）。5月30日出现腰部呈持续性钝痛，与体位无明显关系。无肉眼血尿，尿量无明显减少，应用头孢曲松钠、维生素C、山莨菪碱对症治疗，无明显改善。5月31日查尿常规：蛋白（±），血生化：肌酐177．1μmol/L，尿素氮6．8mmol/L。双肾超声：肾实质回声略增强。6月1日血生化：肌酐169．7μmol/L，尿素氮7．24mmol/L，尿常规：红细胞25/μl，蛋白－。双肾超声：左肾11．7cm×4．2cm×5．9cm，皮质厚1．9cm，右肾11．7cm×4．4cm×6．9cm，皮质厚1．9cm，双肾偏大，回声增强，考虑为“急性肾衰竭”收入院治疗，给予稳定细胞膜，纠正水、电解质，行抗感染等对症治疗。6月6日复查血生化指标血肌酐正常，持续平稳，6月12日恢复出院。

2．警示分析　该病例报告发生时，亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射液的药品说明书并未提及肾功能损害的警示，说明急性肾衰竭为非预期反应（新的ADR），应该引起临床高度重视，避免事件的再现。有效临床提示：①亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射液引起的急性肾功能损害的特点为发病时间短，多在用药1次后即出现；主要症状为腰酸、腰痛；部分患者尿量正常；均有肌酐、尿素氮的升高；预后良好。②医生在处方时应避免与氨基糖苷类等有肾毒性药物联合使用。③对于老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女及有肾脏疾病的患者应避免使用。④慎用于临床非留观病例。⑤用药前应告知患者，如用药后出现腰痛、腰酸等症状，须立即报告给主诊医师，检查肾功能情况。

【案例三】　导致患者伤害的用药不当

1．病例报告　患者，女性，80岁。主因右侧自发性气胸入院，应用脂肪乳剂（中/长链脂肪乳剂250ml/d，30%脂肪乳剂注射液250ml/d，ω－鱼油脂肪乳100ml/d）治疗7周后总胆红素、直接胆红素、三酰甘油由入院前的12．5μmol/L、3．3μmol/L和0．95mmol/L升高到141．5μmol/L、104．3μmol/L和13．64mmol/L，血小板由入院前PLT：189×109/L下降到48×109/L。停用脂肪乳后，TB、DB、TG分别为46．2μmol/L、33．1μmol/L和2．50mmol/L，PLT：51×109/L。停用10d后，患者死于循环、呼吸衰竭。

2．警示分析　该患者应用脂肪乳剂的疗程过长，且当TG高于3mmol/L时仍继续应用脂肪乳，最终造成患者TB和DB以及TG的不断升高、PLT下降。停用后患者的前3项检验指标呈逐渐下降趋势，但PLT无回升趋势。虽胆红素和TG在患者死亡前未完全回复至正常水平，但仍主要考虑患者的胆红素和TG升高和PLT下降为脂肪乳应用时间过长、剂量偏大所致的血中清除不良相关的脂肪超载综合征（fat overload syndrome）。脂肪超载综合征为脂肪廓清能力下降所致，可表现为嗜睡、发热、呼吸急促、心率增快、血压升高或降低、PLT减少、贫血、高脂血症、肝功能异常及昏迷等，但一般只要停止输注，上述症状即可消退。高龄患者由于对药物的代谢及排泄能力有所减弱，更容易在输注脂肪乳剂后出现不良反应。有效临床提示：使用脂肪乳剂进行肠外营养支持时，应注意避免疗程过长、剂量过大、速度过快，并监测血浆三酰甘油水平。

群体事件报告典型案例

【案例一】　药品质量缺陷导致的药害事件

1．事件报告　某医院在1个月内连续收到6例甲氨蝶呤和阿糖胞苷导致神经损伤的疑似不良事件报告，其中男性2例，女性4例，年龄19～38岁。涉及品种信息：上海华联生产的注射用甲氨蝶呤，规格为5mg，因药品使用原包装未存留，故根据药品分发记录报告怀疑批号为060609A、070405B、070409B、070502B。用药原因：白血病。用法用量：CNSL化疗方案（注射用甲氨蝶呤＋注射用阿糖胞苷＋地塞米松磷酸钠注射液），鞘内注射，每周2次；用药开始时间：6月1日、6月15日、6月19日（2例）、6月20日、6月29日。ADR发生时间：6月26日、7月12日、7月13日（2例）、7月14日、7月18日。ADR发生潜伏时间：2～23d。ADR临床表现：用药后出现下肢疼痛、行走困难、肌力下降、严重者出现肌萎缩，部分病例出现排尿困难、尿潴留。预后：无好转。备注：该药（既往药品均为同一厂家）鞘内注射治疗急性白血病是临床多年使用的经典疗法从未出现过类似事件，且事件涉及批次的厂家药品质检报告合格。

2．警示分析　该院在此程度严重、预后差、非预期的不良事件采取如下处理措施：①比较事件发生前1年内的怀疑药品购进量、使用量、使用科室、既往不良反应的发生情况，发现此次不良事件有如下特点：其一，症状与怀疑药品已知的药品不良反应不同；其二，发生率高；其三，既往临床使用该药多年未发生类似事件事件有突发、群发特征；其四，与其他厂家的同种药品（进口阿糖胞苷）有很大差别。考虑到本次首发病例的非预期性和严重性，即时在院内停用怀疑药品注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷。②考虑到该院不具备对药品内在质量进行全面检验的条件，故留存可疑批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷送上级药品检验机构待检。③以初次报告、动态报告和典型病例详细报告方式及时上报上级ADR监测机构及相关管理部门，包括第一时间的电话和传真报告。④对相关病例积极诊疗救治，组织专家会诊讨论。后经国家相关部门调查，该怀疑药品生产厂家上海华联制药存在严重的质量管理混乱，在五方面违规生产行为，导致部分批次产品中混入了微量硫酸长春新碱，又因厂房瞒报药品被污染事实，导致真相延迟揭示，最终造成130多人致残的恶性事件。可见在医疗机构内部开展有效ADR报告和监测制度，有利于群体事件的早期暴露和处置。

【案例二】　医用器械污染所导致的“发热及肝功能异常”（初始疑似为药品不良反应）

1．事件报告　某医院心胸外科2周内接连出现3例接受心脏手术的患儿在术后出现发热及肝功能异常的情况，相关科室立刻将上述情况报告医院管理部门。

2．警示分析　该院针对此程度严重、突发的不良事件采取如下处理措施：①暂停所有体外循环手术，直至查明原因；②积极救治患儿，组织专家到医院进行会诊；③组织相关部门和专家组对各种可能因素进行排查，基本排除院内感染和药品不良反应的可能，参加会诊的专家反复讨论认为本次事件属急性中毒事件，毒素来源考虑为体外循环管道的可能性较大；④对该院尚未使用的所有体外循环管道和膜肺进行了封存；⑤将事件迅速上报当地卫生局医政科、药监局、ADR监测中心。事件结果：通过相关试验确定该品牌体外循环管道含有3种毒性物质，国家局决定暂停使用该医疗用品有限公司的体外循环管道产品，同时建议企业召回该产品。该事件对医疗机构的有效警示：群体、突发事件的原因调查复杂（药品、器械、感染、疫情等），医疗机构应制订应急预案，组建安全突发事件应急专家组或处置分队，针对不同事件启动应急程序，包括事件原因排查、患者救治、暂停使用并封存疑似药械等。

【案例三】　药品使用方式错误导致的“输液反应”

1．事件报告　某医院在某一时间段有3个病区集中反映多例患者使用糖类输液后出现寒战、发热现象，预后良好，怀疑与转化糖注射液和转化糖电解质注射液有关。

2．警示分析　该院对此程度轻微、预后良好的不良事件采取了如下措施：①核查上述两种可疑药品的质量记录和在医院各病区的使用情况，包括可疑药品的入库批记录和药检报告、明确使用可疑药品的其他人是否出现类似反应，未使用可疑药品的其他人是否出现类似反应，出现反应的药品涉及批号是否集中，通过核查基本排除了药品质量问题。②调查比对阳性病例（使用可疑药品发生反应）和阴性病例（使用可疑药品未发生反应）的患者病案和药疗医嘱，涉及阳性病例均不同程度地存在不合理用药现象，可能会导致患者出现寒战、发热现象。③向相关临床病区发布用药警示和建议，严禁将转化糖电解质注射液当作药物溶解剂使用，建议单独使用该药；与转化糖注射液配伍使用的药品不应超过2种，且需在配置后立即使用，严禁与中药注射液合并使用；使用上述两种糖类输液时应严格掌握输注速度，尤其在与其他药物混用时；避免长期使用上述两种糖类输液，同时注意监测患者尿酸情况；同时滴注多袋（瓶）输液时，应将伍用药均匀地分加到各袋（瓶）中，防止某袋（瓶）中药物浓度过高；患者长期、大量使用营养输液的情况较多见，应注意复方制剂中相同或相似成分的重复问题；按药品说明书要求严格掌握药品使用适应证和剂量，如转化糖电解质注射液说明书所载适应证为“适用于需要非口服途径补充水分或能源及电解质的患者的补液治疗”，正常饮食的患者不应被认为是长期使用此药的适宜病例。

（三）报告程序

1．报告来源　医疗机构ADR监测工作模式目前主要为主动监测与自愿报告相结合方式，所以可以通过病区医护主动报告、药师下临床、患者用药咨询、门诊退药登记、药检室输液反应登记报告等常规渠道采集ADR信息，此外还可从临床试验不良事件（adverse event，AE）报告获取（图5－3）。

2．时限要求　见图5－4所示。

（四）报告方式

1．纸质报告　目前，国家药品不良反应监测网络在线呈报系统有3级授权，能够实现报告单位到上级ADR监测机构的电子化报告，但不能覆盖到一线报告人（医护人员），所以大部分医疗机构内部报告的采集、传送管理、还处于手工状态，需要填写国家药监局统一印制的纸质《药品不良反应/事件报告表》和《药品群体不良反应/事件报告表》。

2．电子报告

（1）国家药品不良反应监测网络在线呈报系统（图5－5）：2003年国家药品不良反应远程报告平台建立后，实施电子报告，该电子报告平台包括3级，国家、省级中心、基层单位属于授权登陆，所以医疗机构的ADR报告的模式成为院内收集评价后，由专人负责转录至国家电子报告平台，不具备上网条件的单位寄送或传真纸质报告给上级ADR监测中心。

（2）军队ADR监测管理系统（图5－6）：军队依据国家要求从1989年就启动了工作，是最早的省级中心之一。2007始，军队中心在国家ADR监测中心的支持下开发了基于医疗机构HIS系统的军队ADR监测系统，利用内外网的结合，实现了从报告人到国家中心的4级数据同步。对于医疗机构而言，报告人可在院内任何连接局域网的终端上进行电子报告，并能对接HIS自动提取患者信息和药品信息，医疗机构ADR联络人（负责人）处理后生成数据包至上级中心，不用再转录，实现了报告从初始端到终端的全面电子化和信息提取的半自动化。

3．其他方式　通常对于群体事件的初次报告和动态报告可在应急状态下进行电话等方式的口头报告，书面材料可通过传真、网络等快捷途径报告，对于患者咨询或投诉药品问题，常会遇到电话报告，关键在于对照报告表采集信息要素。