药物临床试验（Ⅳ期）中的药品安全
Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分，是上市前新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续。Ⅳ期临床试验既可以验证上市前临床试验的结果，还可以对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，从而为临床合理用药提供依据。大多数国家把上市后新药研究称为Ⅳ期临床试验。在我国2005年施行的《药品注册管理办法》对Ⅳ期临床试验的定义是：Ⅳ期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。根据该阶段研究目的，Ⅳ期临床试验参与人数多、应用人群广，人数达到上市前试验例数的5～8倍，需2000人或更多；增加了普通人群以外的特殊人群，如老年人、儿童及肝肾功能不全的人员，以期广泛考察药品对大多数患者的疗效和耐受性以及潜在或发生率较低的药物不良反应，从而更好地和更可靠地认识到该药品对广大普通人群的治疗风险和受益比。尤其以药品安全性和长期有效性为主要目的，注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察。
无论是在药品研发还是在药品使用阶段，保障患者安全均应是最优先考虑的要素，同时也是药品监管机构和药品生产企业最为关注的焦点之一。而在药品上市后的Ⅳ期临床试验阶段则引入了药品使用单位这一角色。临床试验用药物和对照用药品一般由药品临床试验的申请人向选定的临床试验单位提供，并附样品检验报告书。在《药品注册管理办法》中虽没有规定Ⅳ期临床试验需免费提供药品，即Ⅳ期临床试验可以收取相应的药品费用，但临床试验所需要的费用应由申请人承担。临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
Ⅳ期临床试验属于政府特定性项目，对于新药和部分进口药品再注册时需提供Ⅳ期临床试验资料。如我国进行的替比夫定的Ⅳ期研究。Ⅳ期研究也属于药品再评价范畴。国外药品企业明显更注重药品Ⅳ期临床试验的工作，一些公司的主推产品可能要完成上万例的Ⅳ期临床试验研究，包括设计出几十个方案、涵盖不同的观察目的、不同的精细程度，其中既有严格的国际多中心研究，也有市场推广性质的Ⅳ期临床试验和鼓励研究者发起的IIS，以及慈善供药EAP如Iressa Gleevec等。氯丁替诺为中枢镇咳药，用于慢性支气管炎、肺结核、肺癌及支气管扩张所致的咳嗽。2007年8月，德国勃林格殷格翰公司对氯丁替诺的安全性再评价中发现，该药的使用会使心脏Q－T间期延长，并可能导致心律失常。当年的8月31日勃林格殷格翰公司发布声明，自愿在全球对该产品撤市。
由于药品上市前研究的局限性和临床应用中可能出现不合理性及未知因素，在药品上市后还要进行有关药理学、临床医学、药物流行病学并对患者的治疗效果、不良反应、用药方案等做出评估。WHO从20世纪60年代开始推行国际药品监测合作计划，我国1998年加入；但是长期以来我国药品生产、使用单位风险管理意识薄弱，药品上市后Ⅳ期临床试验研究少。按照《药品管理法》及相关规定，制药企业是药品上市后再评价的责任主体，但没有企业主动在药品上市后进行大规模人群中有效性、剂量、安全性等方面的进一步验证。由于我国药品上市后制度不健全、药品Ⅳ期临床试验暂无规范的指导细则，加之企业过分重视经济利益，对进行药品再评价缺乏责任心和积极性，缺乏对药品的进一步监测计划，即使涉及水平也不高。国家ADR监测中心的数据显示，每年来自制药企业的ADR报告不到报告总数的10%，制药企业对药品上市后风险监测计划严重滞后；此外，医疗机构药品上市后风险管理意识依然薄弱，还未建立起处方事件监测、药品风险计划监测制度，不能担负起识别药品不良反应和及时报告的责任，影响药品上市后深入研究。
2008年发布的药品Ⅳ期临床试验备案申请评价工作程序试行办法，其相关规定如下。
1．为规范药品Ⅳ期临床试验备案申请的评价工作，保障技术评价的质量和效率，制订本程序。
2．备案申请是国家食品药品监督管理局药品评价中心对申请单位提交的Ⅳ期临床试验研究方案及相关资料进行技术评价并做出是否同意备案的过程。
3．中心相关部门、岗位与人员均应遵守本程序。向中心申请备案开展Ⅳ期临床试验的申请单位应按照本程序要求执行。
4．中心综合管理部门负责按规定进行备案申请资料和补充资料的接收、登记编号、档案管理和任务分发，并负责技术资料的管理。资料接收人员负责办理备案申请受理通知单，送交申请单位。
5．综合管理部门根据相关规定对备案申请资料进行分类整理，发送到相应的部门联系人及专业评价岗位。
6．备案申请的技术评价分为立卷审查和实质审查两个阶段。立卷审查是指中心对申请单位所提交的备案申请资料进行形式审查，评价其是否符合中心备案申请资料的一般要求；实质审查是指中心对申请单位提交的备案申请资料进行技术评价，评价其是否符合备案的要求。
7．立卷审查。专业评价员在收到资料后，按有关要求对备案申请资料进行评价，撰写立卷审查报告，提出同意立卷或不予立卷的处理建议，提交至部门负责人审核。部门负责人审核意见为同意立卷的，进入实质审查阶段；审核意见为不予立卷的，经综合管理部门提交中心领导审签。中心领导亦可授权部门负责人审签。签发“不予立卷”的，由综合管理部门负责制作文件，通知申请单位。
8．实质审查分为初审、复审、部门审核和中心审核4个阶段。专业评价员进行初审，根据研究目的对研究方案的科学性与伦理性进行审查，并按要求撰写技术评价报告，提出召开专家咨询会的建议，内容包括：①资料存在的问题；②专家需求；③初步拟定的会议时间。经联系人复审、部门审核及中心领导审批同意后，由综合管理部门按有关规定要求组织会议。专家咨询会后，专业评价员按照会议讨论的具体情况，结合申请单位对有关问题的说明，进一步完善技术评价报告，提出评价建议（附专家咨询会议纪要），包括补充资料、同意备案、不同意备案。联系人进行复审，对专业评价员提交的技术评价报告提出复审意见。必要时，可按规定组织召开综合评价会议（“综合评价会议规范”另行制订）。部门负责人对技术评价报告进行审核，经综合管理部门报中心领导审核。中心领导负责审签技术评价报告。
9．凡在中心申请备案获准而开展的Ⅳ期临床试验，中心将适时组织对研究过程的督查，相关申请单位及机构应接受中心对研究过程的督查。申请单位应每年向国家中心书面报告研究进展；并按照《药品不良反应报告和监测管理办法》及时报告不良事件。在研究完成后，申请单位应及时向中心提交完整的研究报告。
10．中心在同意备案后发现研究存在严重问题的，应通知申请单位、相关研究单位与人员，终止其临床研究，并向有关部门反映。
目前，国内开展的大样本研究是先声药业的恩度Ⅳ期试验，也是国内第一家获SFDA批文的Ⅳ期项目，共有155家大中型医院参加。2008年6月19日，SFDA颁发了《Ⅳ期临床试验备案申请评价意见通知》，为了保证试验的顺利进展，获得科学性、准确性、完整性的试验结果，药企开创了企业设立大规模Ⅳ期专职监查队伍的先河。药企建立了一支由40人组成的，专业化程度很高的专职监查员队伍，负责监查和跟踪所有参与恩度Ⅳ期试验医院的试验过程，掌握试验的质量与进程，保证试验数据的完整性。同时，药企的临床研究部成立了由5人组成的Ⅳ期临床试验稽查组和由2人组成的质量控制组，在监查员工作的基础上，对所有的病例报告表进行稽查和质量控制。通过上述方法保证试验的权威性和试验中的安全。2010年初的统计报告结果显示，该研究结果重现并验证了恩度的Ⅲ期临床验证结果，有望成为2007年7月10日《药品注册管理办法》颁布后，国内第一家成功通过药物再注册的药物，并为国内的上市后药品的再注册临床试验摸索和开辟出一条经验之路。
药物Ⅳ期临床试验设计中应考虑如下的安全性事宜
药物Ⅳ期临床试验中可能隐含多种在上市前研究中无法触及的安全性因素，如临床试验中药品使用的情况与实际的临床实践有所区别；临床前试验患者是有选择的，而药物Ⅳ期临床试验往往较少年龄限制、基础疾病限制、合并用药、特殊人群的使用限制；在随访的连续性、严谨性、治疗期限的明确界定上存在差别；以及总使用人数增加，必然会产生不良反应数量的增加等。
为了有效避免药品药物Ⅳ期临床试验中可能危险因素的发生，在上市后临床试验中应注意以下几点：①捕捉、分析非临床试验中的安全性信号；②先期临床试验中的安全性信号，包括同类药物的共性效应及药物自身的个性效应；③适合的样本量；④药物Ⅳ期临床试验报告的客观性、准确性、完整性等。
在上述工作的基础上，主动跟踪药品上市后的安全性信息，按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求主动开展ADR监测工作，制订《风险管理计划》，提供可行有效的风险控制措施，最终对其安全性、有效性和质量可控性进行总体评价。
在以安全性评价为主要目的的临床观察研究中，主要考察广泛使用条件下药品的安全性，研究药品不良反应类型、发生率、影响因素及对特殊人群的影响。影响因素主要包括稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌等。可采用主动监测研究方法，并结合自发报告系统数据和文献研究数据进行研究。主动监测为非干预性、观察性研究，对一定时间、一定范围内收集的病例进行回顾性研究，或根据需要进行前瞻性监测研究，获取与安全性相关的监测信息。为达到研究目的，主动监测应遵循药物流行病学的研究方法，并且需要足够的样本量；对于每个特定目的，其样本量也应符合统计学要求。对于在非临床安全性研究中和临床使用或监测中已经发现安全性风险信号的，应结合研究目的有针对性地开展干预性的临床试验。