药物基因组学在药物安全性监测中的具体应用
目前已知的与药物不良反应相关的遗传变异有三大类，即药物代谢酶类、药物转运体和人白细胞抗原（HLAs）变异。前两类变异主要影响药物的药动学和药效学，使得药物在体内的清除率下降，体内血药浓度增加，产生不良反应。也有许多药物不良反应与HLAs有关。
（一）细胞色素P450与药物不良反应
细胞色素P450家族主要参与Ⅰ相代谢反应，目前研究较多的有CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等。抗高血压药异喹胍，心血管药物普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗帕酮，抗精神病药物氟哌啶醇、利培酮，止吐药昂丹司琼等都是CYP2D6的重要底物。基因突变频率在不同种族中是不同的，中国人群中CYP2D6＊10（C188T）等位基因的突变频率最高，可达51．6%，是导致中国人群中CYP2D6代谢活性下降的主要原因。
另一个常见的药物代谢酶是CYP2C19，其底物有奥美拉唑、苯妥英钠、氯胍等。有研究发现，中国人CYP2C19的基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响，具有临床指导意义。
常用药物如对乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等由代谢酶CYP3A4代谢。现已发现CYP3A4变异体近20种。
（二）硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine S－methyltransferase，TPMT）和三磷酸肌苷焦磷酸酶（inosine triphosphate pyrophosphatase，ITPA）与硫唑嘌呤不良反应
硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）是临床上常用的免疫抑制药，主要用于治疗自身免疫性疾病和预防组织器官移植后的免疫排斥反应。在此药物的使用过程中，血液毒性和肝脏毒性等不良反应的发生率较高。硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine S－methyltransferase，TPMT）和三磷酸肌苷焦磷酸酶（inosine triphosphate pyrophosphatase，ITPA）是AZA代谢过程中的关键酶，由于控制TPMT和ITPA的基因具有遗传多态性，使得AZA在人群中的代谢呈现明显的多态性，进而使不同个体药物的作用强度和毒性亦不同。
辛华雯等研究了TPMT和ITPA基因多态性与硫唑嘌呤（AZA）所致各种不良反应的关系。在155例肾移植受者中，120例患者未发生不良反应，将其作为对照组，平均TPMT活性为（37．26±11．60）U，平均ITPA活性为（97．9±34．7）U。另外35例患者由于发生了不良反应而停用AZA或减少了AZA的剂量。其中12例患者产生了血液毒性，平均TPMT活性为（22．92±10．67）U，明显低于对照组（P＜0．05），其中仅2例患者为TPMT＊3C突变基因杂合子。18例患者产生了肝脏毒性，其TPMT和ITPA活性离散度较大，均值分别与对照组比较均无统计学差异（P＞0．05）。仅发现2例TPMT＊3C和4例ITPA94C＞A突变基因杂合子，TPMT和ITPA活性及基因多态性与AZA所致的肝脏毒性无明显相关性。5例患者产生了胃肠紊乱症状（包括1例患者同时产生了肝脏毒性），其中有2例患者ITPA活性缺乏，为ITPA94C＞A突变基因纯合子，另外3例患者ITPA活性较低，为ITPA94C＞A突变基因杂合子。1例患者出现了流感样症状，ITPA活性缺乏，为ITPA94C＞A突变基因纯合子。ITPA活性缺乏或ITPA94C＞A基因突变纯合子患者极易发生AZA所致胃肠紊乱症状和流感样症状的不良反应。因此认为，AZA所致的血液毒性主要与患者红细胞TPMT活性低下有关，在服用AZA之前，对患者TPMT活性进行测定，有利于避免AZA所致血液毒性的发生。而对患者进行ITPA活性和基因多态性检测，有利于避免AZA所致的胃肠紊乱和流感样症状的产生。
（三）UGT1A1（尿核苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶）基因多态性与伊立替康不良反应
伊立替康系喜树碱半人工合成物，广泛应用于胃癌、结直肠癌、肺癌等实体瘤治疗，可显著提高患者总生存期。但因其毒性较大，特别是Ⅲ～Ⅳ度腹泻和粒细胞缺乏，应用受限。西方人群应用伊立替康化疗的患者中，TATA盒胸腺嘧啶－腺嘌呤（TA）重复序列的变化可能影响该药代谢基因UGT1A1的活性，其产生的（TA）7重复序列即UGT1A1＊28基因多态性可显著增加患者发生严重粒细胞减少、腹泻的风险。
有研究者应用含伊立替康的方案治疗66例汉族进展期消化道肿瘤患者，检测UGT1A1基因多态性，探讨其与不良反应的发生率及严重程度的关系。结果显示：55例患者（83．3%）UGT1A1基因启动子区TA序列6次重复，为纯合野生型（TA）6/（TA）6（UGT1A1＊1/＊1）；11例患者（16．7%）基因型为TA序列6次和7次重复的杂合（TA）6/（TA）7（UGT1A1＊28/＊1），未发现TA序列7次重复UGT1A1＊28/＊28的纯合突变。2组患者发生Ⅲ度以上白细胞或中性粒细胞减少者分别为26例和5例（47．3%比45．5%，P＝1．000），差异无统计学意义；发生Ⅲ度以上腹泻者分别为5例和4例（9．1%比36．4%，P＝0．036），具有统计学差异。因此认为：在应用伊立替康化疗的汉族患者中，UGT1A1启动子区TATA盒基因多态性（TA）6/（TA）7杂合状态可以增加患者发生Ⅲ度以上腹泻的风险，但不会增加患者发生Ⅲ度以上白细胞或中性粒细胞减少的风险。
（四）人白细胞抗原（HLAs）与严重皮肤不良反应
服用卡马西平导致的严重皮肤反应包括史蒂文斯－约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN），与卡马西平激发的过敏反应有关，也与亚裔患者携带特殊基因有关。在美国和欧洲，该皮肤反应的发生频率估计在每万名新的卡马西平使用者中有1～6例发生。不过，在具有HLA等位基因HLA－B＊1502的患者中，使用卡马西平发生的风险更大。全球人群中具有这种基因的概率各不相同，其中在一些有亚洲血统的人群中具有该基因的概率最高。研究显示在一些具有HLA－B＊1502的亚洲血统人群（中国的汉族人、中国香港地区人、泰国人）中可增加SJS的发生危险。在两项研究中，在白种人欧洲血统患者中，HLA－B＊1502与卡马西平引起的SJS无关。因此，中国的汉族人、中国香港地区人或泰国人血统的患者在开始卡马西平治疗之前应做HLA－B＊1502检测。如果检测为阳性，则不应使用卡马西平，除非预期的治疗益处明显大于发生严重皮肤反应的危险。HLA－B＊1502检测为阴性的患者尽管仍有罕见不良反应发生，但出现由卡马西平引起的SJS/TEN的危险性较小。
随着HLA基因研究的进展，其特殊的等位基因与药物皮肤严重不良反应的相关性已有报道，如HLA－A29、B12、DR7与磺胺引起的SJS相关，HLA－A2、B12与非甾体抗炎药引起的SJS相关，HLA－B59与SJS的眼损伤相关。
（五）SLCO1B1变异与辛伐他汀
在SLCO1B1变异与他汀类引起肌病的研究中，辛伐他汀所致肌病的患者中约60%出现SLCO1B1变异。对具有危险等位基因纯合子的患者不使用辛伐他汀进行治疗，可以使肌病的发生率降低25%；而对具有危险等位基因杂合子的患者可以使用相对低剂量的辛伐他汀。
药物基因组学研究尚处于不成熟的阶段。目前的很多研究样本量偏小，统计结果难以令人信服，尤其那些突变频率低的等位基因，需要筛选大量基因型才能取得较大的样本量，势必会增加研究成本；患者的体质、合并用药、生活习惯等都可能是影响实验的重要因素；实验设计不规范使得不同实验结果难以比较，重复性差。
（武晓玉）